心力衰竭是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率的主要疾病之一，盡管當(dāng)前的藥物和器械治療取得了一定進(jìn)展，但仍缺乏能夠有效預(yù)防或逆轉(zhuǎn)病理性心臟纖維化及心臟功能衰退的獲批療法。近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院胡新央教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種名為“iCDCs”的工程化免疫抑制性和靶向纖維化的樹(shù)突狀細(xì)胞，該細(xì)胞能夠精準(zhǔn)靶向心臟纖維化區(qū)域，通過(guò)重塑局部免疫和基質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，顯著改善心臟功能。這項(xiàng)研究不僅在多種小鼠模型中證實(shí)了其療效，更在非人靈長(zhǎng)類(lèi)心肌梗死模型中展現(xiàn)了卓越的療效與安全性，為心衰的靶向免疫治療開(kāi)辟了全新路徑。

研究背景：心衰治療的“炎癥與纖維化”痛點(diǎn)

心衰不僅是心臟結(jié)構(gòu)受損的結(jié)果，更是一個(gè)復(fù)雜的免疫與炎癥驅(qū)動(dòng)過(guò)程。研究指出，全球心衰患者預(yù)估超過(guò)5600萬(wàn)，且到2030年其患病率預(yù)計(jì)將增加46%。在確診心衰后，患者的5年生存率依然不足50%，特別是對(duì)于晚期心衰患者，傳統(tǒng)的血流動(dòng)力學(xué)治療往往難以奏效。

在心肌受損后，心臟內(nèi)的免疫細(xì)胞、心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間會(huì)發(fā)生復(fù)雜的相互作用，引發(fā)強(qiáng)烈的先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。當(dāng)這種炎癥反應(yīng)失調(diào)或持續(xù)存在時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致適應(yīng)不良的心臟重塑，其特征是持續(xù)的炎癥、間質(zhì)纖維化以及收縮功能的喪失。因此，調(diào)節(jié)這種炎癥微環(huán)境已成為極具潛力的治療方向。然而，現(xiàn)有的系統(tǒng)性免疫抑制策略往往面臨著全身免疫抑制、療效短暫以及可能損害正常組織修復(fù)功能等局限性。

破局之法：精準(zhǔn)制導(dǎo)的工程化樹(shù)突狀細(xì)胞（iCDCs）

樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）是調(diào)節(jié)免疫激活與耐受的關(guān)鍵細(xì)胞。為了克服未成熟DCs在炎癥環(huán)境中表型不穩(wěn)定及向受損心肌歸巢效率低下的挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了靶向成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）的工程化免疫抑制性DCs（即iCDCs）。

工程化免疫抑制樹(shù)突狀細(xì)胞（iCDCs）的設(shè)計(jì)理念與治療流程示意圖

iCDCs的設(shè)計(jì)具有以下特點(diǎn)：

• 精準(zhǔn)靶向：心肌損傷后局部會(huì)大量出現(xiàn)FAP陽(yáng)性的成纖維細(xì)胞。團(tuán)隊(duì)為DCs裝備了FAP特異性單鏈可變片段（scFv），使其能夠特異性地歸巢并富集到心臟受損和纖維化區(qū)域。

• 多重免疫抑制：iCDCs持續(xù)共表達(dá)三種關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)因子——CTLA4-Ig、PD-L1和IL-10。CTLA4和PD-1通路在抑制T細(xì)胞活化的不同階段發(fā)揮作用，而IL-10是一種具有廣泛抗炎和組織修復(fù)特性的關(guān)鍵細(xì)胞因子。

這種設(shè)計(jì)使得iCDCs能夠在不破壞全身免疫能力的前提下，更局部地抑制心肌內(nèi)的病理性免疫反應(yīng)和纖維化。

機(jī)制解析：多管齊下的微環(huán)境重塑

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)批量和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析等手段，揭示了iCDCs緩解心臟重塑的機(jī)制。

首先，iCDCs對(duì)T細(xì)胞的調(diào)控發(fā)揮了核心作用。iCDCs能夠穩(wěn)健地抑制T細(xì)胞的增殖和活化，減少促炎性Th17細(xì)胞的比例，并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的大量增加。單細(xì)胞TCR測(cè)序進(jìn)一步證實(shí)，iCDCs不僅促進(jìn)了Tregs的活化和持久存活，還推動(dòng)了心肌局部抗原驅(qū)動(dòng)的Tregs克隆擴(kuò)增。

其次，iCDCs還廣泛重塑了心臟的先天免疫和基質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)。單細(xì)胞RNA測(cè)序表明，iCDCs治療促使心臟巨噬細(xì)胞從促炎表型（CCR2+）向組織修復(fù)表型轉(zhuǎn)化，同時(shí)減少了活化中性粒細(xì)胞和B細(xì)胞的比例。在基質(zhì)細(xì)胞方面，iCDCs顯著降低了致纖維化成纖維細(xì)胞的豐度及其細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的活性。實(shí)驗(yàn)證明，iCDCs能夠直接抑制巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、B細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的活化，展現(xiàn)出其強(qiáng)大的直接和間接免疫調(diào)節(jié)能力。

療效驗(yàn)證：從小鼠模型到非人靈長(zhǎng)類(lèi)的全面突破

為了全面評(píng)估iCDCs的療效，研究人員在多種小鼠模型中進(jìn)行了嚴(yán)格測(cè)試。

在缺血/再灌注（I/R）和心肌梗死（MI）小鼠模型中，iCDCs治療減少了炎癥性心臟纖維化，改善了心臟血流灌注（促進(jìn)血管生成），并顯著改善了心臟的射血分?jǐn)?shù)（EF%）和縮短分?jǐn)?shù)（FS%）。在模擬非缺血性心衰的主動(dòng)脈弓縮窄（TAC）壓力超負(fù)荷模型中，iCDCs同樣表現(xiàn)出減輕心臟功能障礙和纖維化的作用。即便在患有晚期心衰（EF ≤ 40%）的小鼠中，iCDCs仍能有效恢復(fù)心臟功能，促進(jìn)新生血管形成，并顯著延長(zhǎng)小鼠的生存期。

為了評(píng)估轉(zhuǎn)化潛力，研究團(tuán)隊(duì)在非人靈長(zhǎng)類(lèi)（獼猴）心肌梗死模型中測(cè)試了iCDCs。結(jié)果顯示：

• 療效顯著：治療組獼猴的心臟射血分?jǐn)?shù)在3個(gè)月后得到了持續(xù)改善，心臟核磁共振和病理學(xué)分析證實(shí)其減少了梗死面積和心臟各區(qū)域的纖維化，同時(shí)增強(qiáng)了血管生成并保留了存活的心肌細(xì)胞。

• 安全性良好：長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月的監(jiān)測(cè)顯示，iCDCs治療未引發(fā)血液學(xué)或肝腎功能的異常，也未導(dǎo)致系統(tǒng)性的全身免疫抑制。連續(xù)的動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)證實(shí)，iCDCs并未增加心室性心動(dòng)過(guò)速或室性早搏等心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。

臨床意義與未來(lái)展望

目前已開(kāi)發(fā)出靶向FAP的CAR-T細(xì)胞和CAR-巨噬細(xì)胞來(lái)消除致病性成纖維細(xì)胞從而改善心臟功能。與這些直接通過(guò)細(xì)胞溶解或吞噬消除活化成纖維細(xì)胞的策略相比，iCDCs采取了一種機(jī)制更廣泛的策略。它通過(guò)重塑炎癥微環(huán)境，抑制效應(yīng)T細(xì)胞和髓系細(xì)胞活化、促進(jìn)Tregs擴(kuò)增，在不直接耗竭成纖維細(xì)胞（這對(duì)維持心臟結(jié)構(gòu)完整性很重要）的情況下發(fā)揮抗纖維化作用。這種非細(xì)胞溶解性的免疫調(diào)節(jié)方法，不僅能逆轉(zhuǎn)纖維化，還具備改善心臟血流灌注的促血管生成效應(yīng)，是一種更安全的替代方案。

此外，iCDCs利用了損傷心臟內(nèi)的內(nèi)源性心臟抗原池，實(shí)現(xiàn)了無(wú)需全身免疫抑制的局部免疫重塑，克服了傳統(tǒng)耐受性DC療法通常依賴(lài)外源抗原負(fù)載或系統(tǒng)性Treg誘導(dǎo)的局限性。

參考文獻(xiàn)

Li, X., Li, J., Li, G. et al. Engineered immunosuppressive dendritic cells protect against cardiac remodelling. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10346-5