近日，F(xiàn)DA宣布正式批準(zhǔn)Rocket Pharmaceuticals（NASDAQ: RCKT）開(kāi)發(fā)的Kresladi（marnetegragene autotemcel）上市，用于治療因ITGB2基因雙等位基因變異導(dǎo)致的重癥白細(xì)胞黏附缺陷癥I型（LAD-I）兒科患者，且這些患者無(wú)法獲得合適的人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）匹配的異體造血干細(xì)胞移植。這是全球首個(gè)獲批用于治療LAD-I的基因療法，也是LAD-I近20年首個(gè)治療新選擇。

Kresladi的上市申請(qǐng)之路并非一帆風(fēng)順。自2023年10月首次提交生物制品這是許可申請(qǐng)（BLA）以來(lái)，該產(chǎn)品經(jīng)歷了審評(píng)延期、完整回應(yīng)函（CRL）要求補(bǔ)充CMC信息、重新申報(bào)等多次波折，最終在首次提交兩年半后獲得批準(zhǔn)。FDA此次以加速批準(zhǔn)（Accelerated Approval）路徑批準(zhǔn)該產(chǎn)品，并以中性粒細(xì)胞表面CD18和CD11a表達(dá)水平的提升作為替代終點(diǎn)。作為加速批準(zhǔn)的條件，Rocket需開(kāi)展上市后研究以進(jìn)一步確認(rèn)臨床獲益。

01

自體干細(xì)胞基因修飾，慢病毒載體遞送ITGB2基因

白細(xì)胞黏附缺陷癥I型（LAD-I）是一種由ITGB2基因突變引起的極罕見(jiàn)原發(fā)性免疫缺陷病。ITGB2基因編碼CD18蛋白，該蛋白與CD11蛋白共同構(gòu)成白細(xì)胞表面關(guān)鍵的黏附分子復(fù)合體——β2整合素。這一復(fù)合體是白細(xì)胞從血管內(nèi)穿越至感染組織所必需的功能單元。

在正常免疫應(yīng)答過(guò)程中，當(dāng)病原體侵入組織后，血液循環(huán)中的白細(xì)胞需要首先黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，隨后穿越血管壁進(jìn)入組織，完成對(duì)病原體的清除。這一系列動(dòng)作依賴白細(xì)胞表面β2整合素與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子的相互作用。當(dāng)ITGB2基因發(fā)生突變導(dǎo)致CD18蛋白功能缺失時(shí)，β2整合素?zé)o法正常組裝，白細(xì)胞便失去了穿越血管壁的能力。

對(duì)于重癥LAD-I患者而言，這意味著機(jī)體對(duì)細(xì)菌和真菌感染的防御機(jī)制嚴(yán)重受損。患者從新生兒期即開(kāi)始反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚、呼吸道及深部組織感染，傷口愈合能力顯著下降，感染難以控制且易復(fù)發(fā)。如不進(jìn)行有效干預(yù)，多數(shù)患兒難以存活至兒童期。據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，LAD-I的發(fā)病率約為每百萬(wàn)活產(chǎn)嬰兒中1例，其中約三分之二為重癥型。

目前，異體造血干細(xì)胞移植（骨髓移植）是部分重癥LAD-I患者的治療選擇。但該方案存在兩大限制：一是需要找到HLA匹配的同胞供體，這在臨床實(shí)踐中成功率較低；二是移植過(guò)程伴隨清髓性化療、移植物抗宿主?。℅VHD）等嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，治療相關(guān)死亡率較高。對(duì)于無(wú)合適供體的患者，長(zhǎng)期以來(lái)缺乏有效的治療手段。

Kresladi屬于體外基因修飾自體造血干細(xì)胞療法。其技術(shù)路線可概括為：采集患者自身的造血干細(xì)胞，在體外利用慢病毒載體將正常功能的ITGB2基因拷貝導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，使干細(xì)胞獲得表達(dá)功能性CD18蛋白的能力；經(jīng)清髓性化療預(yù)處理清除患者體內(nèi)原有的缺陷造血干細(xì)胞后，將基因修飾后的細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)；回輸?shù)母杉?xì)胞在骨髓中定植并持續(xù)分化為功能正常的白細(xì)胞，從根源上修復(fù)免疫缺陷。

該療法的核心研發(fā)工作由西班牙CIEMAT（國(guó)家能源、環(huán)境與技術(shù)研究中心）和Fundación Jiménez Díaz醫(yī)院研究所聯(lián)合開(kāi)展，并與英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）合作完成慢病毒載體的開(kāi)發(fā)。2019年，Rocket Pharmaceuticals從上述機(jī)構(gòu)獲得該療法的全球授權(quán)，并在美國(guó)推進(jìn)臨床開(kāi)發(fā)。UCLA的Donald Kohn博士作為該領(lǐng)域的資深研究者，主導(dǎo)了北美地區(qū)的臨床試驗(yàn)。

由于使用患者自體細(xì)胞，該療法從理論上規(guī)避了異體移植中常見(jiàn)的免疫排斥和移植物抗宿主病風(fēng)險(xiǎn)。

02

9例患者100%生存，感染率顯著下降

Kresladi的上市申請(qǐng)主要基于一項(xiàng)編號(hào)為NCT03812263的全球多中心I/II期臨床試驗(yàn)。該研究為開(kāi)放標(biāo)簽、單臂設(shè)計(jì)，共納入9例重癥LAD-I患兒，年齡范圍5個(gè)月至9歲，均為ITGB2基因雙等位基因變異導(dǎo)致的重癥患者，且無(wú)合適HLA匹配同胞供體。患者分別在三個(gè)中心接受治療：UCLA（6例）、英國(guó)倫敦（2例）和西班牙（1例）。

研究的主要終點(diǎn)為輸注后12個(gè)月的生存率，以及中性粒細(xì)胞表面CD18和CD11a的表達(dá)水平。次要終點(diǎn)包括嚴(yán)重感染發(fā)生率、皮膚病變改善、傷口愈合能力等。

KRESLADI的數(shù)據(jù)顯示LAD-I的生存率為100%，且療效顯著

研究結(jié)果顯示，所有9例患者在輸注后12個(gè)月及整個(gè)隨訪期（18至42個(gè)月）均存活，生存率100%。治療期間無(wú)患者需要進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植，未出現(xiàn)移植物衰竭或免疫排斥事件。

治療后，患者中性粒細(xì)胞表面CD18和CD11a的表達(dá)水平顯著提升。這一指標(biāo)作為功能性β2整合素恢復(fù)的生物標(biāo)志物，被FDA采納為替代終點(diǎn)，支持加速批準(zhǔn)。

在臨床結(jié)局方面，與治療前基線相比，患者的嚴(yán)重感染發(fā)生率顯著下降，皮膚病變有所改善，傷口愈合能力得到恢復(fù)。部分患者在接受治療后逐漸脫離了長(zhǎng)期的抗生素預(yù)防治療。

在安全性方面，Kresladi總體耐受性良好。研究期間未報(bào)告與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件?；颊呓邮艿那逅栊灶A(yù)處理化療相關(guān)的不良反應(yīng)可控，未見(jiàn)移植物抗宿主病等異體移植特有的并發(fā)癥。相較于傳統(tǒng)異體造血干細(xì)胞移植方案，該療法的短期和長(zhǎng)期毒性特征更具優(yōu)勢(shì)。

常見(jiàn)不良反應(yīng)報(bào)告

03

兩度延遲審評(píng)，加速批準(zhǔn)附帶上市后研究要求

盡管臨床數(shù)據(jù)明確，Kresladi的上市審評(píng)過(guò)程并不順利。

2023年10月，Rocket向FDA提交BLA申請(qǐng)，獲優(yōu)先審評(píng)資格，PDUFA日期定為2024年3月31日。在此之前，Kresladi已獲得再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）、罕見(jiàn)兒科疾病、快速通道等多項(xiàng)資格認(rèn)定。

2024年2月，F(xiàn)DA因?qū)徳u(píng)人員變更需要額外時(shí)間審閱CMC信息，將PDUFA日期延至2024年6月30日。

2024年6月28日，F(xiàn)DA向Rocket發(fā)出完整回應(yīng)函（CRL），要求補(bǔ)充“有限的額外CMC信息”。這是FDA第二次就CMC問(wèn)題提出補(bǔ)充要求，Rocket股價(jià)在消息公布后單日跌幅超11%。但Rocket在后續(xù)與FDA的溝通中確認(rèn)，所需補(bǔ)充信息的范圍有限，且不涉及臨床療效或安全性數(shù)據(jù)的重新評(píng)估。

經(jīng)過(guò)超過(guò)一年的CMC數(shù)據(jù)補(bǔ)充和整改，Rocket于2025年10月14日重新提交BLA申請(qǐng)，F(xiàn)DA將新的PDUFA日期定為2026年3月28日。

2026年3月26日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)Kresladi上市，比預(yù)定PDUFA日期提前兩天。

FDA此次批準(zhǔn)采用加速批準(zhǔn)路徑，以中性粒細(xì)胞表面CD18和CD11a表達(dá)水平作為替代終點(diǎn)。這一生物標(biāo)志物在LAD-I患者中與免疫功能的恢復(fù)密切相關(guān)，被認(rèn)為可合理預(yù)測(cè)臨床獲益。該替代終點(diǎn)的選擇與RMAT認(rèn)定中監(jiān)管機(jī)構(gòu)與申辦方的溝通結(jié)果一致。

作為加速批準(zhǔn)的條件，Rocket需開(kāi)展上市后研究，繼續(xù)收集長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，進(jìn)一步驗(yàn)證Kresladi在真實(shí)世界中的臨床獲益。若上市后研究數(shù)據(jù)無(wú)法支持臨床獲益，F(xiàn)DA保留撤銷(xiāo)批準(zhǔn)的權(quán)利。

此外，F(xiàn)DA同時(shí)授予Rocket罕見(jiàn)兒科疾病優(yōu)先審評(píng)憑證（Priority Review Voucher，PRV）。該憑證可轉(zhuǎn)讓或出售，目前市場(chǎng)估值約2億美元，可為Rocket提供一筆非稀釋性資金支持。

04

極罕見(jiàn)病基因療法探索監(jiān)管新路徑

Kresladi的獲批對(duì)體外基因修飾細(xì)胞藥物領(lǐng)域具有多重意義。

首先，該產(chǎn)品以9例患者的臨床數(shù)據(jù)獲得FDA批準(zhǔn)，進(jìn)一步驗(yàn)證了在極端罕見(jiàn)病領(lǐng)域，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)“充分滿足未滿足醫(yī)療需求”的考量權(quán)重正在提升。在臨床證據(jù)足夠清晰、替代終點(diǎn)選擇合理的前提下，小型單臂試驗(yàn)的數(shù)據(jù)可支撐上市批準(zhǔn)。這一信號(hào)對(duì)于其他極罕見(jiàn)遺傳免疫缺陷病的基因治療開(kāi)發(fā)具有參考價(jià)值。

其次，Kresladi的審評(píng)歷程凸顯了CMC（化學(xué)、制造與控制）在細(xì)胞基因療法開(kāi)發(fā)中的重要性。該產(chǎn)品的臨床療效數(shù)據(jù)始終未受質(zhì)疑，但CMC問(wèn)題導(dǎo)致上市申請(qǐng)延后兩年有余。對(duì)于自體造血干細(xì)胞基因修飾療法，每例患者的起始細(xì)胞具有個(gè)體差異，基因修飾過(guò)程涉及慢病毒載體的生產(chǎn)和細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)，對(duì)工藝穩(wěn)定性、批次一致性、質(zhì)量控制體系提出極高要求。基于此，對(duì)于biotech而言，CMC能力已從“可晚些考慮的配套環(huán)節(jié)”轉(zhuǎn)變?yōu)椤芭c臨床開(kāi)發(fā)同步推進(jìn)的關(guān)鍵基礎(chǔ)”。

至于Kresladi的商業(yè)化前景，重癥LAD-I全球每年新發(fā)病例僅數(shù)十例，患者群體規(guī)模極小，該產(chǎn)品的市場(chǎng)體量有限。據(jù)William Blair分析師估計(jì)，Kresladi的年銷(xiāo)售峰值約為2.94億美元。Rocket需通過(guò)定價(jià)策略、醫(yī)保覆蓋和專(zhuān)業(yè)治療中心網(wǎng)絡(luò)的建立，實(shí)現(xiàn)可持續(xù)的商業(yè)運(yùn)營(yíng)。同時(shí)，加速批準(zhǔn)附帶的上市后研究要求，也意味著企業(yè)需要持續(xù)投入資源以維持上市資格。

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