多發(fā)性硬化癥是一種慢性的、免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球有約300萬的患者深受該病的困擾。過去幾十年來，多發(fā)性硬化癥的研究主要聚焦于神經(jīng)纖維的髓鞘結(jié)構(gòu)，即包裹在神經(jīng)纖維外面的絕緣層。許多研究認(rèn)為，當(dāng)免疫系統(tǒng)攻擊髓鞘，神經(jīng)信號傳導(dǎo)中斷時就會導(dǎo)致多發(fā)性硬化癥的發(fā)生。

然而，近些年來，科學(xué)家逐漸意識到這個畫面并不完整。在多發(fā)性硬化癥患者的大腦中，另一類損傷其實會同步發(fā)生：位于大腦皮層的神經(jīng)元會逐漸死亡。由于這些病變特征在常規(guī)的磁共振成像上難以辨認(rèn)，可能被過往研究所忽略了，但它可能是多發(fā)性硬化癥致殘的關(guān)鍵原因。

最近，由加州大學(xué)舊金山分校、劍橋大學(xué)和西達(dá)-賽奈醫(yī)學(xué)中心組成的聯(lián)合團(tuán)隊在《自然》雜志上發(fā)表了兩項新研究。他們發(fā)現(xiàn)，炎癥會破壞大腦的DNA修復(fù)系統(tǒng)，導(dǎo)致皮層一類特殊神經(jīng)元的遺傳物質(zhì)損傷和神經(jīng)元死亡，從而造成慢性致殘癥狀。這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解多發(fā)性硬化癥提供了新見解，也為該疾病的治療開辟了全新方向。

要理解多發(fā)性硬化癥中發(fā)生了什么，首先需要了解這些脆弱神經(jīng)元是如何誕生的。

研究團(tuán)隊追蹤了一類表達(dá)CUX2基因的神經(jīng)元。在大腦皮層中，CUX2神經(jīng)元是連接左右大腦半球關(guān)鍵區(qū)域的主要細(xì)胞類型，與語言、抽象思維和社會認(rèn)知等高級功能密切相關(guān)。

但這些神經(jīng)元的誕生過程充滿風(fēng)險。在大腦發(fā)育的早期階段，神經(jīng)前體細(xì)胞需要快速增殖、遷移到大腦的各個角落，并相互建立連接。這種高速運轉(zhuǎn)需要消耗大量能量，而線粒體在產(chǎn)能過程中會產(chǎn)生具有破壞性的活性氧分子，并損傷DNA。

圖片來源：123RF

研究發(fā)現(xiàn)，CUX2神經(jīng)元的前體細(xì)胞之所以能在活躍的細(xì)胞增殖中存活下來，是因為它們擁有一套精密的DNA修復(fù)機(jī)制。這套機(jī)制的核心是一個名為ATF4的應(yīng)激反應(yīng)基因。ATF4能夠啟動一系列修復(fù)基因的表達(dá)，及時修補(bǔ)DNA上出現(xiàn)的“裂痕”。

當(dāng)研究團(tuán)隊在小鼠模型中敲除ATF4基因后，CUX2神經(jīng)元的前體細(xì)胞中積累了大量的DNA損傷，大腦額葉區(qū)域無法正常形成。這說明，ATF4介導(dǎo)的修復(fù)系統(tǒng)是這些神經(jīng)元賴以生存的基石。

在第二項研究中，科學(xué)家將目光投向了多發(fā)性硬化癥患者。他們在患者大腦灰質(zhì)的皮層病變中，發(fā)現(xiàn)了與小鼠模型完全一致的脆弱神經(jīng)元——同樣是那些表達(dá)CUX2的細(xì)胞。更關(guān)鍵的是，這些神經(jīng)元中出現(xiàn)了明顯的DNA損傷。

在多發(fā)性硬化癥的動物模型中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)觸發(fā)了細(xì)胞內(nèi)一系列的化學(xué)反應(yīng)，直接損害了CUX2神經(jīng)元的DNA。原本在發(fā)育階段保護(hù)這些細(xì)胞的ATF4修復(fù)系統(tǒng)，在持續(xù)的炎癥攻擊下再也無力維持。隨著DNA損傷不斷累積，這些神經(jīng)元走向死亡，大腦灰質(zhì)出現(xiàn)不可逆的損傷。

圖片來源：123RF

這些發(fā)現(xiàn)對多發(fā)性硬化癥的治療具有深遠(yuǎn)意義。首先，它解釋了現(xiàn)有抗炎和免疫調(diào)節(jié)治療局限性的原因。它們雖然能夠減少神經(jīng)纖維病變，卻無法有效阻止疾病進(jìn)展和殘疾累積。因為這些治療并未減少皮層中關(guān)鍵神經(jīng)元的DNA損傷。

另外，它為藥物研發(fā)提供了新方向。ATF4修復(fù)基因是保護(hù)CUX2神經(jīng)元的關(guān)鍵，那么增強(qiáng)這一修復(fù)系統(tǒng)活性的藥物，可能成為延緩或阻止疾病進(jìn)展的新策略。

參考資料：

[1] Morcom, L., Xia, W., Xu, Z. et al. DNA damage burden causes selective CUX2 neuron loss in neuroinflammation. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10310-3

[2] Xia, W., Morcom, L., Xu, Z. et al. Expansion of outer cortical CUX2 neurons requires adaptations for DNA repair. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10290-4

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