2025 年 11 月，浙江大學(xué)胡海嵐教授成功當(dāng)選中國(guó)科學(xué)院院士。胡教授團(tuán)隊(duì)深耕情緒和社會(huì)行為的神經(jīng)編碼和調(diào)控機(jī)制研究，在國(guó)際頂級(jí)期刊連續(xù)取得突破性進(jìn)展：

2011 年 9 月，團(tuán)隊(duì)在Science期刊發(fā)表了題為：Bidirectional Control of Social Hierarchy by Synaptic Efficacy in Medial Prefrontal Cortex 的研究論文。該研究為內(nèi)側(cè)前額葉皮層參與社會(huì)等級(jí)提供了直接證據(jù)，并表明社會(huì)等級(jí)具有可塑性，可以通過(guò)改變背內(nèi)側(cè)前額葉皮層錐體細(xì)胞的突觸強(qiáng)度來(lái)調(diào)節(jié)。

2013 年 8 月，團(tuán)隊(duì)在Science期刊發(fā)表了題為：βCaMKII in Lateral Habenula Mediates Core Symptoms of Depression 的研究論文。該研究表明，βCaMKII 是外側(cè)韁核神經(jīng)元功能的強(qiáng)大調(diào)節(jié)因子和抑郁癥的關(guān)鍵決定因子。

2017 年 7 月，團(tuán)隊(duì)在Science期刊發(fā)表了題為：History of winning remodels thalamo-PFC circuit to reinforce social dominance 的研究論文。該研究首次發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物大腦中介導(dǎo)「勝利者效應(yīng)」的神經(jīng)環(huán)路 — 中縫背側(cè)丘腦投射到前額葉皮層的神經(jīng)環(huán)路，為研究社會(huì)等級(jí)的形成和穩(wěn)定提供了新的思路和方法，也為對(duì)輸贏決定、社會(huì)等級(jí)認(rèn)知等神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行更為細(xì)致的研究提供了新的靶點(diǎn)腦區(qū)。

2018 年 2 月，團(tuán)隊(duì)在Nature期刊同期發(fā)表兩篇研究論文：1. Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression；2. Astroglial Kir4.1 in lateral habenula drives neuronal bursts in depression。本研究首次揭示了外側(cè)韁核的一種特殊放電方式 —— 簇狀放電是抑郁癥發(fā)生的充分條件，而氯胺酮的作用正是有效阻止這一腦區(qū)的簇狀放電。氯胺酮快速阻斷 LHb 的爆發(fā)性放電可能會(huì)解除下游多巴胺能和血清素能神經(jīng)元的抑制，從而迅速改善情緒。

2023 年 2 月，團(tuán)隊(duì)在Cell期刊發(fā)表題為：Neural Mechanism Underlying Depressive-Like State Associated with Social Status Loss 的研究論文。這項(xiàng)研究揭建立了優(yōu)勢(shì)等級(jí)下降導(dǎo)致抑郁樣行為的動(dòng)物模型，并揭開(kāi)了其中的關(guān)鍵神經(jīng)機(jī)制。

2023 年 10 月，團(tuán)隊(duì)在Nature期刊發(fā)表了題為：Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb 的研究論文。這項(xiàng)研究不僅完善了團(tuán)隊(duì)首次提出的以外側(cè)韁核為核心的氯胺酮抗抑郁作用機(jī)制，而且還為優(yōu)化氯胺酮的臨床用藥策略，開(kāi)發(fā)新型用藥方案提供了理論指導(dǎo)。

2024 年 8 月，團(tuán)隊(duì)在Science期刊發(fā)表題為：Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant 的研究論文。進(jìn)一步回答了外側(cè)韁核為什么成為了氯胺酮作用首先靶向的腦區(qū)，為研究氯胺酮的抗抑郁神經(jīng)機(jī)制提供了全新的視角，為臨床上氯胺酮的用藥策略以及新型藥物的研發(fā)提供了理論支持。

2025 年 4 月，團(tuán)隊(duì)在Cell期刊發(fā)表了題為：Neuron-astrocyte Coupling in Lateral Habenula Mediates Depressive-like Behaviors 的研究論文。該研究系統(tǒng)解析了壓力導(dǎo)致抑郁的神經(jīng)膠質(zhì)動(dòng)態(tài)交互機(jī)制，并揭示了 NE 在抑郁癥中看似矛盾的角色背后的核心機(jī)制：NE 調(diào)控的關(guān)鍵不在于「總量多少」，而在于「釋放節(jié)奏」，揭示情緒「崩盤(pán)」導(dǎo)致抑郁的核心機(jī)制。

2026 年 3 月，這篇發(fā)表于Cell Research的最新研究 Social status impacts T-cell responses through synapse strength in the prefrontal cortex 由浙江大學(xué)胡海嵐教授與荷蘭阿姆斯特丹大學(xué) Helmut W. Kessels 教授團(tuán)隊(duì)合作完成，在前期工作基礎(chǔ)上，首次揭示了社會(huì)地位通過(guò)前額葉皮層突觸強(qiáng)度調(diào)控外周 CD8+T 細(xì)胞免疫應(yīng)答的神經(jīng)機(jī)制，填補(bǔ)了社會(huì)等級(jí)與個(gè)體免疫差異之間神經(jīng)調(diào)控通路的研究空白，為理解社會(huì)不平等引發(fā)的健康問(wèn)題提供了全新的生物學(xué)視角。

圖一：文章來(lái)源

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)管道測(cè)試以及超聲求偶鳴叫驗(yàn)證，確定了群居雄性小鼠的社會(huì)等級(jí)，發(fā)現(xiàn)社會(huì)地位與體型、基礎(chǔ)睪酮水平無(wú)關(guān)，睪酮與社會(huì)地位的相關(guān)性?xún)H存在于不穩(wěn)定的等級(jí)結(jié)構(gòu)中。在皮質(zhì)酮水平方面，排名最末（第四名）的小鼠相對(duì)皮質(zhì)酮水平顯著高于第一名，尤其在等級(jí)完全穩(wěn)定的群體中這一差異更為明顯。相比之下，以脾臟去甲腎上腺素濃度為指標(biāo)的交感神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)活性則未受社會(huì)地位影響。

圖二：集群飼養(yǎng)小鼠的社會(huì)等級(jí)結(jié)構(gòu)與激素水平特征

研究團(tuán)隊(duì)采用靶向激活 CD8+ T 細(xì)胞的 DNA 疫苗策略，通過(guò)皮內(nèi)紋身法給小鼠接種編碼 HSV 糖蛋白 B 優(yōu)勢(shì)表位的質(zhì)粒（后腿三次、間隔兩天），經(jīng) MHC 四聚體染色和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)抗原特異性 T 細(xì)胞占比。激素干預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示，皮質(zhì)酮顯著抑制外周血淋巴細(xì)胞基礎(chǔ)水平并嚴(yán)重削弱疫苗誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞擴(kuò)增；睪酮僅輕度抑制基礎(chǔ)淋巴細(xì)胞，對(duì)疫苗擴(kuò)增無(wú)顯著影響。各等級(jí)小鼠的基礎(chǔ) T 細(xì)胞水平無(wú)差異，與激素水平差異不足以影響該指標(biāo)的結(jié)論一致。疫苗接種后，抗原特異性 CD8+ T 細(xì)胞占比于第 12 天達(dá)峰值，其中第二名小鼠該指標(biāo)平均比其他等級(jí)高出 60%，絕對(duì)水平顯著高于第一名和第四名，相對(duì)水平顯著高于其余三個(gè)等級(jí)，且該優(yōu)勢(shì)在穩(wěn)定與不穩(wěn)定等級(jí)中均存在。盡管疫苗誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞擴(kuò)增對(duì)皮質(zhì)酮高度敏感，但相對(duì)皮質(zhì)酮水平與 T 細(xì)胞應(yīng)答強(qiáng)度無(wú)顯著相關(guān)性。為排除抗原特異性，團(tuán)隊(duì)以卵清蛋白優(yōu)勢(shì)表位重復(fù)實(shí)驗(yàn)，第二名小鼠仍表現(xiàn)出最強(qiáng)的 T 細(xì)胞擴(kuò)增。

圖三：社會(huì)等級(jí)排名第二的小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗原特異性 T 細(xì)胞應(yīng)答

團(tuán)隊(duì)以 GluA1 為切入點(diǎn)探究社會(huì)等級(jí)相關(guān) T 細(xì)胞應(yīng)答的腦內(nèi)機(jī)制，因 GluA1 高表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)、淋巴組織無(wú)表達(dá)，且其敲除（GRIA1?/?）小鼠存在 LTP 和適應(yīng)性行為缺陷，故構(gòu)建該模型開(kāi)展實(shí)驗(yàn)。四只同窩 GRIA1?/? 小鼠的管測(cè)實(shí)驗(yàn)顯示，其可形成社會(huì)等級(jí)但穩(wěn)定性低于野生型，管測(cè)結(jié)果與求偶鳴叫量顯著相關(guān)，且對(duì)抗耗時(shí)均更短、與等級(jí)無(wú)關(guān)；各等級(jí)間外周血淋巴細(xì)胞占比無(wú)差異，基礎(chǔ)皮質(zhì)酮僅第二、三名間有輕微差異，疫苗接種后各等級(jí) gB 特異性 CD8+ T 細(xì)胞擴(kuò)增無(wú)顯著差異，證實(shí) GluA1 表達(dá)是第二名小鼠 T 細(xì)胞應(yīng)答優(yōu)勢(shì)的必要條件。為進(jìn)一步驗(yàn)證，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建含野生型、敲除型、雜合型各 1、1、2 只的混合群體，發(fā)現(xiàn)敲除型始終處于末位，野生型多為第二名，說(shuō)明 GluA1 缺失導(dǎo)致社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)劣勢(shì)，且全腦 GluA1 表達(dá)非榜首必要條件；該群體中各等級(jí)、各基因型的基礎(chǔ)皮質(zhì)酮及淋巴細(xì)胞均無(wú)差異，疫苗接種后第二名仍具 T 細(xì)胞應(yīng)答優(yōu)勢(shì)，且 T 細(xì)胞應(yīng)答呈野生型＞雜合型＞敲除型的基因劑量依賴(lài)性，與糖皮質(zhì)激素?zé)o關(guān)，提示全腦突觸可塑性增強(qiáng)可提升 T 細(xì)胞應(yīng)答，但二者因果關(guān)系尚不明確。

為探究 dmPFC 中 GluA1 對(duì) T 細(xì)胞應(yīng)答的調(diào)控機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)電生理發(fā)現(xiàn) GRIA1 敲除小鼠 dmPFC 的 PL 區(qū)第 5 層興奮性神經(jīng)元突觸強(qiáng)度顯著弱于野生型，雜合型居中；通過(guò) AAV 在敲除小鼠 dmPFC 的 PL 區(qū)特異性表達(dá) GluA1，可顯著增強(qiáng)該突觸強(qiáng)度。將病毒注射后的敲除小鼠群居飼養(yǎng)，發(fā)現(xiàn) dmPFC 中 GluA1 表達(dá)偏向第 5 層的小鼠社會(huì)地位更高，偏向第 2/3 層則更低，且該表達(dá)不影響皮質(zhì)酮及基礎(chǔ) CD8+ T 細(xì)胞水平；疫苗接種后，各等級(jí)小鼠 T 細(xì)胞擴(kuò)增無(wú)差異，但 dmPFC 表達(dá) GluA1 的小鼠 T 細(xì)胞應(yīng)答顯著增強(qiáng)。將注射 AAV 的敲除小鼠孤養(yǎng)，證實(shí) dmPFC 表達(dá) GluA1 不影響基礎(chǔ)應(yīng)激及免疫指標(biāo)，且疫苗接種后該組小鼠抗原特異性 T 細(xì)胞擴(kuò)增水平整體更高，說(shuō)明 dmPFC 突觸可獨(dú)立于社會(huì)行為調(diào)控 T 細(xì)胞應(yīng)答。為排除外源抗原干擾，團(tuán)隊(duì)分別在 dmPFC 和初級(jí)軀體感覺(jué)皮層（S1）表達(dá) GluA1 并孤養(yǎng)，結(jié)果顯示 dmPFC 組 T 細(xì)胞擴(kuò)增顯著強(qiáng)于 S1 組，證實(shí)該調(diào)控具有腦區(qū)特異性。整合數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，T 細(xì)胞水平與 dmPFC 的 PL 區(qū) GluA1 表達(dá)占比呈正相關(guān)，且僅存在于第 5 層神經(jīng)元，證實(shí)增強(qiáng) dmPFC 興奮性突觸強(qiáng)度可促進(jìn)疫苗誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞擴(kuò)增，明確了二者間的機(jī)制性關(guān)聯(lián)。

研究團(tuán)隊(duì)利用化學(xué)遺傳學(xué)進(jìn)一步探究 dmPFC 神經(jīng)元活性對(duì) T 細(xì)胞應(yīng)答的調(diào)控作用。向野生型小鼠 dmPFC 的 PL 區(qū)雙側(cè)注射興奮性 DREADD（hM3Dq）或?qū)φ眨臃N gB 疫苗后于 T 細(xì)胞擴(kuò)增關(guān)鍵期注射 DCZ 激活神經(jīng)元，結(jié)果顯示激活組小鼠的 gB 特異性 T 細(xì)胞水平顯著高于對(duì)照組，聯(lián)合注射 β-受體阻斷劑普萘洛爾后該增強(qiáng)效應(yīng)仍存在，排除交感神經(jīng)介導(dǎo)；而抑制性 DREADD 實(shí)驗(yàn)顯示抑制 dmPFC 神經(jīng)元活性使 T 細(xì)胞擴(kuò)增呈下降趨勢(shì)，證實(shí)該腦區(qū)神經(jīng)元活性可調(diào)控抗原特異性 T 細(xì)胞應(yīng)答。為探究機(jī)制，團(tuán)隊(duì)對(duì)脾臟 CD8+ T 細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)激活 dmPFC 神經(jīng)元后 192 個(gè)基因顯著上調(diào)、102 個(gè)顯著下調(diào)；KEGG 分析顯示 p38 MAPK 通路顯著激活（該通路促進(jìn) CD8+ T 細(xì)胞增殖與存活），Hspa1a 和 Hspa1b（Hsp70）高倍上調(diào)，靜息 T 細(xì)胞標(biāo)志物 IL7R、CXCR4 下調(diào)，活化標(biāo)志物 CD74 及效應(yīng) T 細(xì)胞相關(guān) CD8a 上調(diào)。上述基因表達(dá)變化表明，激活 dmPFC 神經(jīng)元可通過(guò) p38 MAPK 通路及相關(guān)基因促進(jìn) CD8+ T 細(xì)胞增殖與存活，最終提升脾臟中活化效應(yīng) T 細(xì)胞水平。

圖四：對(duì)背內(nèi)側(cè)前額葉皮層神經(jīng)元的化學(xué)遺傳學(xué)調(diào)控影響 CD8+T 細(xì)胞的活化與基因表達(dá)

本研究首次構(gòu)建「社會(huì)等級(jí) —dmPFC 突觸 — 外周免疫」因果關(guān)聯(lián)，明確 dmPFC 突觸強(qiáng)度調(diào)控外周 CD8+ T 細(xì)胞應(yīng)答的分子機(jī)制，推動(dòng)多學(xué)科交叉融合。該研究顛覆了「地位越高，免疫越強(qiáng)」的線(xiàn)性認(rèn)知，揭示了社會(huì)等級(jí)中等（第二名）的個(gè)體可能擁有最佳的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，且該效應(yīng)由 dmPFC 這一特定神經(jīng)環(huán)路機(jī)制驅(qū)動(dòng)，而非簡(jiǎn)單的支配地位或社會(huì)壓力強(qiáng)弱所致。dmPFC 可作為社會(huì)不平等相關(guān)免疫異常的潛在干預(yù)靶點(diǎn)，靶向 GluA1 或 p38 MAPK 通路調(diào)控 dmPFC 突觸可塑性，可為改善弱勢(shì)群體免疫功能、優(yōu)化疫苗研發(fā)與免疫治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也為解析社會(huì)環(huán)境下機(jī)體免疫適應(yīng)機(jī)制開(kāi)辟新方向。

結(jié)語(yǔ)

從社會(huì)等級(jí)調(diào)控神經(jīng)環(huán)路到情緒障礙的神經(jīng)機(jī)制，再到社會(huì)環(huán)境對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，胡海嵐團(tuán)隊(duì)的系列研究不斷拓展人們對(duì)「大腦 — 行為 — 機(jī)體功能」之間復(fù)雜關(guān)系的理解。本研究進(jìn)一步揭示了社會(huì)地位可通過(guò)背內(nèi)側(cè)前額葉皮層突觸強(qiáng)度影響外周 CD8? T 細(xì)胞應(yīng)答，構(gòu)建起連接社會(huì)環(huán)境、神經(jīng)環(huán)路與免疫功能的關(guān)鍵橋梁，為解釋社會(huì)因素如何轉(zhuǎn)化為生物學(xué)差異提供了新的理論框架。

正如胡海嵐在 Cell Press 采訪(fǎng)中所強(qiáng)調(diào)的，多學(xué)科交叉為理解復(fù)雜腦功能提供了獨(dú)特視角。從分子遺傳學(xué)到系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)的跨領(lǐng)域探索，使其團(tuán)隊(duì)能夠在情緒、社會(huì)行為及其神經(jīng)機(jī)制研究中不斷取得突破。展望未來(lái)，隨著神經(jīng)科學(xué)、免疫學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的深度融合，人類(lèi)對(duì)腦疾病和相關(guān)系統(tǒng)性疾病的機(jī)制認(rèn)識(shí)將持續(xù)深化，為開(kāi)發(fā)新的治療策略和干預(yù)手段奠定重要基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：Xiong, H., Amado-Ruiz, D., Lodder, T.R. et al. Social status impacts T-cell responses through synapse strength in the prefrontal cortex. Cell Res (2026).

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41422-026-01235-7

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