撰文丨劉葛明天

美國哈佛醫(yī)學(xué)院附屬麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital，MGH）Lei Xu教授研究團(tuán)隊(duì)近日在Advanced Science發(fā)表了題為：Deciphering and Targeting the Schwannoma-Neuron-Macrophage Crosstalk for the Treatment of Schwannomatosis and Associated Pain的研究成果，成功構(gòu)建出能精準(zhǔn)模擬非NF2相關(guān)神經(jīng)鞘瘤病（Non-NF2 related Schwannomatosis，SWN）患者疾病特征的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，揭示?/strong>其引發(fā)慢性頑固性疼痛的關(guān)鍵生物學(xué)機(jī)制，為長期缺乏有效治療的患者帶來突破性希望。

非NF2相關(guān)神經(jīng)鞘瘤病 (SWN) 是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，患者的脊柱及外周神經(jīng)多發(fā)神經(jīng)鞘瘤。盡管這些腫瘤通常為良性，但其引發(fā)的慢性神經(jīng)痛卻往往劇烈、持續(xù)且難以控制，嚴(yán)重?fù)p害患者生活質(zhì)量。目前，全球尚無任何經(jīng)美國 FDA 批準(zhǔn)的能同時(shí)控制腫瘤生長與緩解疼痛的療法。長期以來，因缺乏貼近真實(shí)臨床場(chǎng)景的研究模型，該疾病的機(jī)制探索與藥物研發(fā)進(jìn)展緩慢，患者群體處于“被忽視”的困境之中。

為突破這一研究瓶頸，Lei Xu教授團(tuán)隊(duì)?wèi){借前沿科研策略，成功構(gòu)建出兩項(xiàng)技術(shù)模型：1） SWN 患者來源的原位異種移植模型（Orthotopic patient-derived xenograft, PDX），通過將患者神經(jīng)鞘瘤組織精準(zhǔn)接種至小鼠脊椎，真實(shí)復(fù)現(xiàn)腫瘤-神經(jīng)-免疫微環(huán)境的復(fù)雜互作，為機(jī)制研究與藥效評(píng)估提供高度仿生的“活體實(shí)驗(yàn)室”。2）背根神經(jīng)節(jié)（Dorsal root ganglia, DRG）實(shí)時(shí)成像窗口模型，首次實(shí)現(xiàn)活體、動(dòng)態(tài)、高分辨觀察炎癥細(xì)胞向神經(jīng)節(jié)浸潤的全過程，并同步記錄疼痛行為學(xué)變化，讓“看不見的疼痛通路”清晰可見。

借助上述創(chuàng)新技術(shù)，團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)解析了 SWN 疼痛發(fā)生發(fā)展的完整鏈條：

1. 位于外周神經(jīng)的神經(jīng)鞘瘤可遠(yuǎn)程誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞大量募集并浸潤至背根神經(jīng)節(jié)（DRG）。

2. 浸潤 DRG 的巨噬細(xì)胞過度分泌炎癥因子白細(xì)胞介素6 （IL-6），直接敏化痛覺神經(jīng)元，觸發(fā)頑固神經(jīng)病理性疼痛；

3. 抗 IL-6 抗體治療可顯著緩解疼痛，但對(duì)腫瘤生長的抑制效果有限。

4. 研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，腫瘤表皮生長因子受體（EGFR） 信號(hào)軸是驅(qū)動(dòng)神經(jīng)鞘瘤生長的核心通路，更是腫瘤逃逸IL-6 阻斷治療的關(guān)鍵途徑。

5. 聯(lián)合阻斷 IL-6 和 EGFR 信號(hào)在PDX模型中實(shí)現(xiàn)"疼痛緩解+腫瘤控制"雙重獲益，展現(xiàn)出顯著的協(xié)同治療潛力。

從機(jī)制到臨床：基于新靶點(diǎn)的SWN臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng)

基于上述發(fā)現(xiàn)，由麻省總醫(yī)院Scott Plotkin 教授牽頭的全球針對(duì) SWN 的平臺(tái)試驗(yàn)已正式啟動(dòng)（臨床試驗(yàn)編號(hào) NCT05684692）。這標(biāo)志著SWN研究正式邁入"機(jī)制驅(qū)動(dòng)、精準(zhǔn)治療"的新時(shí)代。

本研究通訊作者為麻省總醫(yī)院放射腫瘤科Steele實(shí)驗(yàn)室Lei Xu教授； Zhenzhen Yin（尹珍珍）博士為第一作者。該課題組關(guān)注神經(jīng)鞘瘤病， 歡迎博士后加入。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202515597

制版人：十一

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