轉(zhuǎn)自:

1,3-二烯是構(gòu)建官能團化分子骨架的重要合成砌塊。近年來，過渡金屬催化的1,3-二烯的對映選擇性官能團化取得了顯著進展，目前的反應(yīng)主要集中于兩類底物：鏈狀和環(huán)狀的1,3-二烯。以1,3-二烯的不對稱氫胺化反應(yīng)為例，目前的方法學(xué)僅適用于構(gòu)建二級烯丙基胺化合物，對于含氮季碳手性中心的構(gòu)建缺乏有效的調(diào)控手段。

復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系陸平課題組致力于應(yīng)用“張力可控釋放策略”來實現(xiàn)張力分子的選擇性構(gòu)建和應(yīng)用 (Chin. J. Chem.,2022, 40, 1346–1358)。亞甲基環(huán)烯作為一類兼具環(huán)內(nèi)與環(huán)外雙鍵的特殊共軛二烯，對其不對稱官能團轉(zhuǎn)化鮮有研究，部分原因在于此類分子容易在酸性、堿性以及自由基條件下快速發(fā)生聚合。近日，陸平課題組和李志銘課題組合作，應(yīng)用機器學(xué)習(xí)策略，發(fā)展了鈀催化亞甲基環(huán)烯與吡唑的高區(qū)域和高對映選擇性偶聯(lián)，高效構(gòu)建了手性三級烯丙胺衍生物，解決了三級胺構(gòu)建中長期存在的區(qū)域與立體選擇性難題(圖1)。產(chǎn)物可進一步轉(zhuǎn)化為具有季碳手性中心的鏈狀烯丙胺，實現(xiàn)了形式上2,3-二取代-1,3-二烯的不對稱氫胺化。研究成果在國際期刊《美國化學(xué)會志》（J. Am. Chem. Soc.）上刊發(fā)。

圖1. 鈀催化亞甲基環(huán)烯的不對稱氫吡唑化反應(yīng)

作者使用[Pd(allyl)Cl]2為催化劑，對亞甲基環(huán)丁烯的不對稱氫吡唑化反應(yīng)進行初步條件篩選。篩選范圍涵蓋約30種手性配體，反應(yīng)均得到了C3和C1氫胺化的一對區(qū)域異構(gòu)體，部分配體給出中等對映選擇性。作者引入基于通用描述符的類過渡態(tài)（UD-qTS）預(yù)測模型，并結(jié)合物理化學(xué)約束的數(shù)據(jù)增強策略，對有限實驗數(shù)據(jù)進行擴展，實現(xiàn)了對配體性能（ΔΔG）的高精度預(yù)測（R2=0.78, MAE= 0.21 kcal/mol），從而高效篩選出最優(yōu)手性配體L*，顯著提升了反應(yīng)優(yōu)化效率。通過進一步條件篩選，使用L*作為配體、1,4-dioxane作溶劑、[Pd(cinnamyl)Cl]2為催化劑，以高收率、高對映選擇性和區(qū)域選擇性得到目標(biāo)的氫胺化產(chǎn)物 (圖2)。

圖2. 機器學(xué)習(xí)加速配體篩選

反應(yīng)對芳基和烷基取代的亞甲基環(huán)丁烯表現(xiàn)出良好的底物普適性，包括鄰、間、對位取代的供電子以及吸電子苯基、雜環(huán)、萘環(huán)和環(huán)狀、鏈狀烷烴等均能很好地兼容該反應(yīng)，以優(yōu)異的收率及高對映選擇性得到手性四元環(huán)狀烯丙胺衍生物（圖3）。作者也研究了各種取代吡唑的底物兼容性，包括3和4號位具有不同電性取代的及多取代吡唑均能以良好至優(yōu)異的收率及高對映選擇性得到不對稱氫胺化產(chǎn)物，值得注意的是，當(dāng)反應(yīng)使用3號位取代的吡唑時，反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的N1和N2的選擇性(>20:1 N1:N2)。

作者進一步研究了中環(huán)的亞甲基環(huán)戊烯、環(huán)己烯及環(huán)庚烯的反應(yīng)性。他們發(fā)現(xiàn)，不對稱氫胺化反應(yīng)也適用于中環(huán)的亞甲基環(huán)烯，上述三種不同環(huán)狀大小的二烯均能以中等至優(yōu)異的收率、高對映選擇性和區(qū)域選擇性得到相應(yīng)的手性環(huán)狀烯丙胺衍生物，且對于底物上不同電性的取代基均能很好地兼容。

圖3. 鈀催化亞甲基環(huán)烯的不對稱氫吡唑化

機理研究表明，該反應(yīng)經(jīng)歷配體間氫轉(zhuǎn)移（LLHT）路徑，該步驟同時為決速步和對映選擇決定步(圖4)；隨后生成的吡唑負(fù)離子通過內(nèi)球進攻方式優(yōu)先在二烯C3位形成C–N鍵，從而實現(xiàn)優(yōu)異的區(qū)域選擇性。密度泛函理論（DFT）計算與氘標(biāo)記實驗共同支持該機制，并排除了Pd–H中間體及外球進攻路徑的可能性。進一步的畸變-相互作用分析表明，對映選擇性主要來源于過渡態(tài)中底物幾何畸變能差異，即屬于畸變控制模式，而非簡單的電子效應(yīng)主導(dǎo)，這也解釋了不同取代基對ee影響的不規(guī)律性。

圖4. 機理驗證

復(fù)旦大學(xué)陸平與李志銘（機器學(xué)習(xí)與理論計算部分）為共同通訊作者，復(fù)旦大學(xué)研究生汪忠貴為第一作者。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金（22571044, 22071028, 22471042）的資助。

Methylene Cycloalkene as a Reactive 1,3-Diene for Enantioselective Hydroamination

Zhonggui Wang, Guan-Ming Chen, Zhi Li, Zhi-Ming Li*, Ping Lu*

J. Am. Chem. Soc.,2026, DOI: 10.1021/jacs.6c03218

研究團隊介紹

陸平，復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系教授，研究興趣為張力分子的立體選擇性構(gòu)建及應(yīng)用研究。

https://www.x-mol.com/university/faculty/22353

http://pinglugroup.org/

李志銘，理學(xué)博士，復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系副教授。主要從事密度泛函理論（DFT）及深度學(xué)習(xí)在化學(xué)材料中的應(yīng)用，提出了用于小數(shù)據(jù)不對稱催化反應(yīng)預(yù)測中的“類過渡態(tài)通用描述符”概念。

https://www.x-mol.com/university/faculty/9720