Pd/Cu催化的芳鹵或烯基鹵代物和端基炔進(jìn)行偶聯(lián)的反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理和與類似。Castro-Stephens反應(yīng)是用化學(xué)當(dāng)量的銅催化，而Sonogashira反應(yīng)則用催化量的鈀和銅催化。

1975年，Sonogashira和Hagihara 報(bào)道了乙炔氣或端基炔和芳鹵或乙烯基鹵在鈀催化劑和銅（I）鹽催化下的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。他們通過使用一價(jià)銅鹽作為共催化劑使反應(yīng)在較溫和的條件下反應(yīng)，并提高了產(chǎn)率，而同時(shí)Cassar 和Heck 同時(shí)報(bào)道了此反應(yīng)，但他們只使用鈀催化劑，反應(yīng)條件比較嚴(yán)苛。Sonogashira反應(yīng)同時(shí)使用了鈀催化劑和銅催化劑，提升了反應(yīng)活性，使得反應(yīng)可以在室溫進(jìn)行，讓Sonogashira反應(yīng)十分有用，尤其是芳基和烯基鹵化物的炔化上。其出色的應(yīng)用價(jià)值從現(xiàn)在仍在進(jìn)行的對(duì)其反應(yīng)條件的進(jìn)一步優(yōu)化和理解的研究中就可見一斑。經(jīng)常有在鈀(0)催化劑催化下端基炔和sp2，甚至 sp3- 鹵化物或三氟甲磺酸酯的偶聯(lián)反應(yīng)，不論有沒有同時(shí)使用銅催化劑，都被稱作“Sonogashira 反應(yīng)”，盡管它們實(shí)際上不是在Sonogashira 反應(yīng)的條件下進(jìn)行的。目前，Sonogashira反應(yīng)在取代炔烴以及大共軛炔烴的合成中得到了廣泛的應(yīng)用，從而在很多天然化合物，農(nóng)藥醫(yī)藥，新興材料以及納米分子器件的合成中起著關(guān)鍵的作用。

反應(yīng)特點(diǎn)

1、溶劑和試劑不要求嚴(yán)格無水，但為了保證鈀催化劑的活性，必須嚴(yán)格無氧；2、反應(yīng)條件溫和，稍微高于室溫反應(yīng)就能進(jìn)行；3、通過使用催化量的一價(jià)銅鹽而避免了爆炸性的乙炔銅的使用；4、使用的碘化亞銅或溴化亞銅非常廉價(jià)，并且只加0.5-5mol%的量；5、此反應(yīng)最好的鈀催化劑是Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4；6、通常有機(jī)堿作為溶劑，有時(shí)也使用共溶劑，如四氫呋喃、乙腈等；7、此反應(yīng)在小試和放大時(shí)，效果都很好；8、此反應(yīng)是化學(xué)定向的，反應(yīng)前后，底物和產(chǎn)品的化學(xué)構(gòu)型不變；9、芳基鹵或乙烯基鹵的活性順序?yàn)镮 ≈ OTf > Br >> Cl；10、通過碘代物和溴代物的反應(yīng)速率的差異，可以選擇性的和碘代物反應(yīng)；11、鹵代物上幾乎所有的官能團(tuán)對(duì)反應(yīng)都沒有影響，但當(dāng)炔烴上取代基為強(qiáng)吸電子基團(tuán)(如CF3)時(shí), 即使對(duì)于活潑鹵代烴Sonogashira反應(yīng)活性也將明顯降低。12、另外反應(yīng)有些缺點(diǎn)：反應(yīng)復(fù)合催化劑中的Pd 化合物價(jià)格通常較為昂貴,限制了該反應(yīng)在一些較大規(guī)模合成中的應(yīng)用；芳基鹵和大位阻的鹵代物，活性較低，要求的溫度較高；在較高溫度反應(yīng)時(shí)，端基炔容易發(fā)生副反應(yīng)。

反應(yīng)機(jī)理

該反應(yīng)的機(jī)理尚不明確，但有的研究認(rèn)為它涉及到鈀循環(huán)和銅循環(huán)。

鈀循環(huán)

• 不活潑的鈀(II) 催化劑被還原為鈀(0)化合物。

• 活化的鈀催化劑為 14 電子化合物Pd0Ln，它可以和芳基或烯基鹵化物發(fā)生氧化加成反應(yīng)，生成鈀(II)中間體絡(luò)合物R1PdIILnX。這一步被認(rèn)為是此反應(yīng)中決定速率的步驟。

• 絡(luò)合物RPdIILnX和銅循環(huán)中生成的炔銅絡(luò)合物Cu≡R2發(fā)生轉(zhuǎn)移金屬化反應(yīng)生成絡(luò)合物RPdIILn≡R2和鹵化亞銅。

• 在最后一步中，絡(luò)合物RPdIILn≡R2發(fā)生還原消除反應(yīng)，生成炔，同時(shí)得到恢復(fù)的鈀催化劑。

銅循環(huán)

• 反應(yīng)過程中被認(rèn)為在堿的存在下，形成了 π-炔絡(luò)合物，增加了端基炔質(zhì)子的酸性，促進(jìn)了炔銅化合物Cu≡R2的形成。

• 化合物Cu≡R2繼續(xù)和RPdIILnX反應(yīng)，同時(shí)得到恢復(fù)的鹵化亞銅。

對(duì)該反應(yīng)機(jī)理的研究表明反應(yīng)中存在以上的催化循環(huán)，但對(duì)于有些依反應(yīng)條件不同而發(fā)生變化的中間體的準(zhǔn)確結(jié)構(gòu)仍存在爭(zhēng)論。

三乙胺也可能將二價(jià)鈀還原為0價(jià)鈀，自身被氧化為亞胺。

反應(yīng)實(shí)例

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【Tetrahedron Lett.1996, 37, 7959-7962】

【J. Org. Chem. 2005, 70,3285-3287】

【J. Am. Chem. Soc.2007, 129, 14184-11186】

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【Angew. Chem., Int. Ed. Engl.2001, 40, 603-607】

【ACS Catal. 2023, 13, 9, 5819–5827】

【Org. Lett. 2021, 23, 12, 4726–4730】

【 Kenkichi Sonogashira福井大學(xué)教授。Richard Heck 也發(fā)現(xiàn)了類似反應(yīng)，但他只是用鈀催化而沒有用銅催化劑?！?/p>

相關(guān)文獻(xiàn)

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參考資料

一、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Sonogashira reaction，page 572-573.

二、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, László Kürti and BarbaraCzakó, Sonogashira cross-coupling, page 424-425.

三、Applied Cross-Coupling Reactions, Lecture Notes in Chemistry, Volume 80, page 7