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《 2025版CSCO結(jié)直腸癌指南 》推薦抗血管生成藥物用于晚期結(jié)直腸癌患者的全線治療。

（1）大分子抗VEGF單抗一線治療進(jìn)展后繼續(xù)二線跨線治療是否是最佳治療選擇?

貝伐珠單抗聯(lián)合方案一線治療mCRCPFS約8-10個月。

貝伐珠單抗二線跨線治療的生存獲益有限

貝伐珠單抗跨線治療mCRC可帶來生存獲益，但獲益有限:較單純化療PFS改善1.8月，0S改善1.4月(ML18147和BEBYPⅢ期研究)

ML18147研究是一項開放標(biāo)簽Ⅲ期臨床研究(N=819)，貝伐珠單抗+化療二線跨線治療mCRC，較化療mOS和mPFS分別延長1.4和1.6個月；mOS:11.2和9.8個月(HR 0.81，95%CI 0.69-0.94 P=0.0062)。

BEBYP研究是一項前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心(N=184)臨床研究，結(jié)果顯示：貝伐珠單抗+化療二線跨線治療mCRC，較化療mPFS僅延長1.8個月。

（2）大分子單克隆抗體因獨特屬性而易誘發(fā)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗藥抗體

目前開發(fā)的重組單克降抗體均是以lgG為框架開發(fā)?？贵w類型可分為IgA、lgD、IgE、IqG和IgM等5種;在人類血清所有免疫球蛋白中，lgG的血清半衰期最長。（貝伐單抗屬于人源化抗-VEGF單克隆抗體）

單克隆抗體本身具有免疫原性，能夠?qū)е?strong>抗藥抗體的形成;

抗原改變會影響單抗發(fā)揮作用:單克隆抗體與靶抗原結(jié)合才能發(fā)揮預(yù)期的治療作用，而靶蛋白表達(dá)水平改變或蛋白結(jié)構(gòu)/構(gòu)象變化均會阻礙其與單抗結(jié)合，從而喪失預(yù)期治療效果;

影響療效的其他因素:宿主補(bǔ)體成分、Fcy受體多態(tài)性、抗原密度改變、腫瘤負(fù)荷改變等

貝伐珠單抗是人源化抗VEGF單克隆抗體,作用靶點為單一的VEGF-A，對VEGF-C/D信號通路無抑制作用。

呋喹替尼是高度選擇性抗血管生成藥物，精準(zhǔn)抑制VEGFR-1.2,3受體的胞內(nèi)激酶區(qū)磷酸化，同時抗腫瘤血管和淋巴管生成。

VEGFR-1,2,3是酪氨酸激醇受體，構(gòu)成了VEGF家族成員的附著位點。

VEGF與其特異性受體結(jié)合后，通過以下機(jī)制促進(jìn)血管生成：

VEGFR 1與激活單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的遷移相關(guān)；

VEGFR 2與血管生成相關(guān)；

VEGFR3 與淋巴管生成相關(guān)；

（3）呋喹替尼聯(lián)合化療和貝伐單抗聯(lián)合化療二線治療晚期CRC，療效哪個更好？

（4）貝伐珠單抗一線治療和二線跨線進(jìn)展后，三線是否應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用貝伐聯(lián)合治療?

2025CCN和CSCO指南一致推薦:呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102+貝伐可作為mCRC3L治療方案。

SUNLIGHT研究是一項開放標(biāo)簽、隨機(jī)Ⅲ期研究，旨在確認(rèn)TAS102聯(lián)合貝伐單抗對難治性mCRC患者的療效和安全性。結(jié)果顯示：相比于TAS102單藥組，TAS102+貝伐珠單抗組的中位OS顯著延長，兩組中位OS分別為10.8個月 vs. 7.5個月，12個月OS率分別為43%和30%；中位PFS為9.3個月和6.3個月。兩組患者在DCR和ORR方面也差異顯著，分別為76.6% vs. 47%和6.3% vs.0.9%。

既往使用貝伐珠單抗治療亞組患者:

TAS-102聯(lián)合貝伐珠單抗VS.TAS 102:mOS為9.0和7.13個月(HR=0.72,95%CI[0.56-0.92])

既往未使用貝伐珠單抗治療亞組患者:

TAS-102聯(lián)合貝伐珠單抗VS.TAS 102: mOS為15.14和8.05個月 (HR=0.40, 95%CI[0.25-0.63])

SUNLIGHT研究中既往一線及二線使用了抗VEGF治療患者接受TAS-102聯(lián)合貝伐珠單抗對比TAS102單藥未能顯著提高OS，提示三線應(yīng)轉(zhuǎn)換持續(xù)抗血管生成治療方案選擇。

（5）晚期結(jié)直腸癌后線抗血管治療方案選擇順序:呋喹替尼續(xù)貫瑞戈非尼OR瑞戈非尼序貫呋喹替尼？

真實世界研究數(shù)據(jù)

真實世界研究顯示：瑞戈非尼序貫呋喹替尼治療較呋喹替尼序貫瑞戈非尼治療具有生存優(yōu)勢，一項研究顯示上述兩種治療模式的中位OS分別是15.0個月 vs 8.3個月（P=0.019）（圖1），另一項研究顯示瑞戈非尼序貫呋喹替尼的中位OS達(dá)到28.1個月，同樣顯著優(yōu)于呋喹替尼序貫瑞戈非尼（18.4 個月，HR 0.59，P = 0.024）。綜合現(xiàn)有的臨床試驗和真實世界研究數(shù)據(jù)，瑞戈非尼序貫呋喹替尼已經(jīng)成為目前證據(jù)最為充分的優(yōu)化治療順序。

目前，貝伐珠單抗獲批適應(yīng)癥：

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：貝伐珠單抗聯(lián)合以氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。

晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌：貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。

復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤：貝伐珠單抗用于成人復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的治療。

肝細(xì)胞癌:本品聯(lián)合阿替利珠單抗治療既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者

上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于初次手術(shù)切除后Ⅲ期或Ⅳ期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜患者的一線治療。

宮頸癌：貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑或紫杉醇和托泊替康用于持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。

貝伐珠單抗在其他瘤種的治療上是否可以進(jìn)行跨線治療，歡迎留言評論？

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