神經(jīng)系統(tǒng)對外界環(huán)境應(yīng)激高度敏感。生命早期的不良環(huán)境暴露（如噪聲、內(nèi)分泌干擾物等）或持續(xù)性心理社會應(yīng)激（如慢性社交挫?。?，可顯著干擾海馬等腦區(qū)的發(fā)育軌跡與突觸可塑性，嚴(yán)重者甚至加速阿爾茨海默病及癡呆的發(fā)生。然而，目前臨床上仍缺乏有效的干預(yù)藥物。

體育鍛煉被廣泛認(rèn)為具有改善認(rèn)知與情緒障礙的作用。已有研究顯示，運動可增強海馬神經(jīng)突觸可塑性，提升學(xué)習(xí)與記憶能力，但其具體的神經(jīng)生物學(xué)機制仍不完全清楚。

近日，香港理工大學(xué)醫(yī)療及社會科學(xué)院康復(fù)治療科學(xué)系邱淑瑜研究團隊在《Aging Cell》期刊發(fā)表題為“The Adiponectin-PP2A Pathway Confers Cognitive Benefits of Physical Exercise Against Chronic Stress-Induced Tau Hyperphosphorylation in the Hippocampus”的研究論文。

該研究首次揭示，脂聯(lián)素（Adiponectin）-PP2A信號軸是有氧運動減輕海馬區(qū)Tau蛋白過度磷酸化、抵抗應(yīng)激損傷的關(guān)鍵通路。研究發(fā)現(xiàn)，運動可顯著提升體內(nèi)脂聯(lián)素水平（一種由脂肪細(xì)胞分泌的激素），進而改善學(xué)習(xí)與記憶功能。機制層面，脂聯(lián)素通過激活PP2A活性，增強海馬突觸可塑性，減少Tau蛋白過度磷酸化，從而延緩認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展。

行為表現(xiàn)：該研究團隊首先觀察運動對應(yīng)激損傷導(dǎo)致的認(rèn)知-情緒障礙的潛在效應(yīng)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)運動逆轉(zhuǎn)應(yīng)激損傷導(dǎo)致的學(xué)習(xí)和記憶功能下降（圖 1B-F），并改善焦慮、抑郁異常情緒（圖 1G和1H）。

圖1：運動逆轉(zhuǎn)應(yīng)激損傷導(dǎo)致認(rèn)知-情緒障礙的有益效應(yīng)

腦區(qū)和細(xì)胞機制：為了闡明運動具有抗應(yīng)激損傷改善認(rèn)知-情緒障礙的作用，構(gòu)建了為期3周的應(yīng)激損傷小鼠模型和有氧運動模型（圖 1A）。小鼠行為軌跡圖顯示（圖 1B）顯示壓力應(yīng)激導(dǎo)致小鼠認(rèn)知-情緒功能下降，運動可以顯著逆轉(zhuǎn)其損傷。新物體識別和Y迷宮學(xué)習(xí)和記憶功能檢測實驗顯示，應(yīng)激損傷導(dǎo)致小鼠失去主動探索新物體和新奇心理（圖1C-F）。強迫游泳和高架十字迷宮實驗顯示，應(yīng)激刺激可導(dǎo)致小鼠的焦慮、抑郁情緒的發(fā)生，運動能緩解異常情緒的改變（圖1G和H）。總之，以上結(jié)果表明運動可以有效逆轉(zhuǎn)應(yīng)激刺激損害導(dǎo)致的認(rèn)知-情緒障礙。

圖2：運動鍛煉促脂聯(lián)素分泌介導(dǎo)PP2A活性激活，減少海馬體Tau蛋白絲氨酸396和404位點的過度磷酸化改變，提升認(rèn)知功能

分子機制：在確定脂聯(lián)素是介導(dǎo)運動抗應(yīng)激損傷導(dǎo)致的認(rèn)知-情緒障礙靶點后，團隊進一步研究了運動改善大腦健康的具體分子機制。通過檢測小鼠應(yīng)激損傷和運動后血清和腦組織中的脂聯(lián)素水平，觀察到運動后顯著提升海馬體脂聯(lián)素濃度，而有趣的是脂聯(lián)素的缺失導(dǎo)致PP2A活性顯著下降（圖2B）。

團隊前期已發(fā)表文章表明，PP2A蛋白及其活性與海馬體Tau蛋白磷酸化水平直接相關(guān)。PP2A激活可以直接去Tau蛋白絲氨酸396和404 位點的磷酸化改變，從而改善認(rèn)知功能。已知Tau病理是阿爾茲海默癥診斷的經(jīng)典腦病理學(xué)改變。此研究我們進一步驗證，脂聯(lián)素的缺失直接導(dǎo)致運動改善認(rèn)知-情緒障礙有益效應(yīng)的消失（圖2），且促使海馬體Tau病理的發(fā)生（圖2I-K），出現(xiàn)認(rèn)知功能下降（圖2A-G）。

該項目由香港理工大學(xué)邱淑瑜副教授、曾永康教授聯(lián)合廣東省中醫(yī)院歐海寧教授領(lǐng)導(dǎo)的團隊完成。

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03317-1

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