腸道衰老伴隨著上皮細(xì)胞更新能力的下降與屏障功能的減弱，是老年人更易罹患潰瘍性結(jié)腸炎的重要原因。盡管這一現(xiàn)象已引起廣泛關(guān)注，其背后的分子機(jī)制卻仍不清晰。近年來，表觀轉(zhuǎn)錄調(diào)控成為研究熱點(diǎn)，其中mRNA的N4-乙酰胞苷修飾及其特異性催化酶NAT10在多種生物過程中發(fā)揮重要作用。然而，它們?cè)谀c道衰老及老年性結(jié)腸炎中的作用尚未得到系統(tǒng)探討。最新研究揭示，NAT10通過穩(wěn)定DYRK1A mRNA調(diào)控結(jié)腸上皮細(xì)胞衰老，為老年性結(jié)腸炎的治療提供了全新靶點(diǎn)。

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院陳淑潔團(tuán)隊(duì)（通訊作者：王良靜、陳淑潔）在《Nature Communications》發(fā)表題為《Targeting NAT10 alleviates colonic senescence and elderly-onset colitis by disrupting N4-acetylation of DYRK1A》的研究論文。該團(tuán)隊(duì)通過多種體外細(xì)胞模型和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)揭示了NAT10介導(dǎo)的RNA乙酰化修飾在結(jié)腸衰老和老年性結(jié)腸炎中的關(guān)鍵作用。

研究發(fā)現(xiàn)，在衰老的結(jié)腸上皮細(xì)胞中，mRNA的ac4C修飾水平顯著升高，其催化酶NAT10的表達(dá)也同步上調(diào)。無論是在化學(xué)誘導(dǎo)的早衰細(xì)胞還是復(fù)制性衰老細(xì)胞中，這一現(xiàn)象均得到驗(yàn)證。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，過表達(dá)NAT10可增強(qiáng)RNA乙?；?，并加劇細(xì)胞衰老相關(guān)表型，而敲低NAT10則顯著緩解衰老進(jìn)程。這些結(jié)果提示NAT10在結(jié)腸上皮細(xì)胞衰老中扮演了重要角色。

在老年小鼠模型中，結(jié)腸組織中的NAT10表達(dá)隨月齡增加而逐漸升高。通過基因敲除或AAV介導(dǎo)的敲低實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，降低NAT10表達(dá)可有效減輕結(jié)腸衰老標(biāo)志物的表達(dá)，改善腸道黏膜結(jié)構(gòu)，并增強(qiáng)干細(xì)胞活性。此外，使用NAT10抑制劑Remodelin也能顯著緩解老年小鼠的結(jié)腸衰老，且未見明顯毒副作用，提示該靶點(diǎn)具備良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

為進(jìn)一步探究NAT10調(diào)控衰老的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了acRIP-seq測(cè)序，發(fā)現(xiàn)DYRK1A是NAT10介導(dǎo)的ac4C修飾的關(guān)鍵靶基因。在衰老細(xì)胞中，DYRK1A mRNA的ac4C修飾增強(qiáng)，mRNA穩(wěn)定性提高，蛋白表達(dá)也隨之升高。而敲低NAT10后，DYRK1A的穩(wěn)定性下降，翻譯效率降低。功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過表達(dá)DYRK1A可逆轉(zhuǎn)由NAT10敲低帶來的抗衰老效應(yīng)，進(jìn)一步確立了該調(diào)控軸的核心地位。

在結(jié)腸類器官模型中，來自NAT10雜合敲除老年小鼠的類器官展現(xiàn)出更強(qiáng)的增殖能力和干細(xì)胞特性，即使在LPS刺激下也能維持較好的結(jié)構(gòu)與功能。這表明降低NAT10表達(dá)可增強(qiáng)結(jié)腸上皮的再生能力。同時(shí)，使用Remodelin處理也能模擬這一保護(hù)效應(yīng)，進(jìn)一步支持了NAT10作為干預(yù)靶點(diǎn)的潛力。

在DSS誘導(dǎo)的老年小鼠結(jié)腸炎模型中，NAT10基因敲除或Remodelin處理均顯著減輕了體重下降、腸道炎癥和病理損傷，同時(shí)伴隨DYRK1A表達(dá)下降和腸道屏障蛋白Occludin的恢復(fù)。相反，過表達(dá)DYRK1A則可逆轉(zhuǎn)NAT10敲低帶來的保護(hù)作用。這些結(jié)果明確表明，NAT10/DYRK1A軸在老年結(jié)腸炎發(fā)病中起關(guān)鍵作用。

臨床樣本分析進(jìn)一步驗(yàn)證了上述發(fā)現(xiàn)。在健康老年人和老年潰瘍性結(jié)腸炎患者的結(jié)腸黏膜中，NAT10和DYRK1A的表達(dá)均顯著升高，且二者表達(dá)呈正相關(guān)。更重要的是，在Mayo內(nèi)鏡評(píng)分較高的老年UC患者中，這兩種蛋白的表達(dá)水平更高，提示其與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。這為該靶點(diǎn)的臨床轉(zhuǎn)化提供了有力依據(jù)。

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