題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

慢性炎癥是公認(rèn)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素之一，包括自身免疫性疾病（如潰瘍性結(jié)腸炎）、長(zhǎng)期感染、環(huán)境暴露（如吸煙）等，都與多種癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。例如，潰瘍性結(jié)腸炎患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2-5倍。

長(zhǎng)期以來(lái)，炎癥致癌的研究大多集中于DNA突變積累層面，但這一機(jī)制無(wú)法完全解釋臨床現(xiàn)象，例如：一些患者炎癥消退后，癌癥風(fēng)險(xiǎn)依然長(zhǎng)期存在；另外，在許多炎癥相關(guān)癌癥中，并未發(fā)現(xiàn)典型的DNA突變積累。這表明，炎癥致癌還存在另外一種機(jī)制。

2026年3月25日，哈佛大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)期刊《自然》上發(fā)表了一篇題為" Epigenetic memory of colitis promotes tumour growth "的研究論文。

研究顯示，炎癥會(huì)在身體留下持久的「表觀遺傳記憶」，即使炎癥完全消退后，這種記憶仍能持續(xù)存在數(shù)月，并在未來(lái)遇到致癌突變時(shí)，顯著增加發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型，構(gòu)建了急性損傷、慢性損傷和恢復(fù)期三個(gè)疾病進(jìn)展階段，使用單細(xì)胞測(cè)序等技術(shù)，并開(kāi)發(fā)了SHARE-TRACE創(chuàng)新技術(shù)，分析了炎癥致癌的表觀遺傳記憶機(jī)制。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使在小鼠結(jié)腸炎癥完全消退、組織形態(tài)和功能恢復(fù)正常后，炎癥仍會(huì)在結(jié)腸干細(xì)胞中留下持久的表觀遺傳記憶，且這種記憶可持續(xù)存在超過(guò)100天。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這種炎癥記憶的核心特征是，轉(zhuǎn)錄因子AP-1（激活蛋白1）活性的累積性增強(qiáng)，約10%的結(jié)腸干細(xì)胞亞群表現(xiàn)出AP-1炎癥分子記憶，而這些帶有炎癥記憶的細(xì)胞可能是未來(lái)腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了SHARE-TRACE技術(shù)，其能在單個(gè)細(xì)胞水平上同時(shí)記錄細(xì)胞的基因表達(dá)、染色質(zhì)狀態(tài)和克隆歷史，結(jié)果顯示，炎癥記憶具有細(xì)胞內(nèi)在性，被編碼在染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)中，并且可以通過(guò)干細(xì)胞分裂傳遞給子代細(xì)胞。

從記憶的機(jī)制上講，AP-1并非獨(dú)自發(fā)揮作用，其與FOX家族轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮協(xié)同作用，顯著增強(qiáng)AP-1與DNA的結(jié)合，這種相互作用是維持炎癥記憶狀態(tài)的關(guān)鍵。重要的是，這種協(xié)同作用在人類(lèi)炎癥性腸病類(lèi)器官中同樣存在，表明該機(jī)制在物種間具有保守性。

炎癥記憶促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)（圖：論文截圖）

最關(guān)鍵的是，這種炎癥記憶具有促癌效應(yīng)，研究人員在炎癥恢復(fù)后小鼠中引入一個(gè)常見(jiàn)的致癌突變時(shí)，發(fā)現(xiàn)帶有炎癥記憶的干細(xì)胞形成的腫瘤，生長(zhǎng)速度顯著更快。

對(duì)這些腫瘤細(xì)胞分析發(fā)現(xiàn)，AP-1調(diào)控的基因程序被顯著激活，而在腫瘤形成早期，特異性抑制AP-1活性，可使炎癥記憶驅(qū)動(dòng)的腫瘤縮小近40%，而對(duì)正常小鼠腫瘤無(wú)明顯影響，這證實(shí)了AP-1活性是炎癥記憶促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵。

研究指出，這項(xiàng)研究揭示了炎癥致癌的表觀遺傳機(jī)制，不僅解釋了「炎久易癌」的觀點(diǎn)，更帶來(lái)了重要的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值，炎癥記憶特征AP-1可作為潛在的生物標(biāo)志物，用于篩查慢性炎癥患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，另外，靶向AP-1與FOX的協(xié)同作用，有望降低慢性炎癥的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，這項(xiàng)研究提醒我們，身體的每一次炎癥損傷，即使看似痊愈，也可能在細(xì)胞深處留下持久的記憶，顯著增加未來(lái)患癌風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10258-4

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