Concise Report

Construction of Multi-Substituted Strained Carbocycles Enabled by Enantioselective Reduction with Sodium Borohydride

Shaowei Wang and Ping Lu*

The stereoselective reduction of strained molecules and subsequent synthetic transformations provide an efficient strategy to access multi-substituted carbocycles. These carbocycles are important structural skeletons in natural products and bioactive molecules. We report here a Luche-type enantioselective reduction of cyclobutenones and strained-ring fused cyclic imides. This process utilizes the catalysis of Sc?N,N’-dioxide ligand complex and NaBH4 as reductant. Moreover, the developed methodology is applicable to the strained olefins, which are not tolerated under metal hydride conditions.

Enantioselective reduction | Cyclic imide | Desymmetrization | Scandium | Strained molecules

Luche-類型不對稱還原構建多取代張力碳環(huán)

張力碳環(huán)是一類具有獨特空間結構的高張力化合物，如含有多個立體中心的環(huán)丙烷及環(huán)丁烷是許多天然產(chǎn)物及活性分子的核心骨架。近年來，復旦大學的陸平團隊發(fā)展了一系列不對稱合成多取代四元環(huán)類化合物的方法（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 12691; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202400515; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202318126; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218008; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 4609）。

合成多取代張力碳環(huán)類分子的關鍵在于如何高立體選擇性的引入多個手性中心（Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 4631; Org. Chem. Front. 2018, 5, 254）。在小環(huán)化合物相對緊密的剛性結構中，各取代基之間的空間位阻效應往往會導致立體選擇性不佳，而三元環(huán)及四元環(huán)化合物在反應體系中也經(jīng)常伴隨由環(huán)張力釋放驅動的開環(huán)過程（Chem. Rev. 2021, 121, 140; Chem. Rev. 2021,121, 264）。因此，發(fā)展一種模塊化構建多取代張力碳環(huán)的不對稱合成策略具有重要研究價值。

不對稱還原是一種合成手性羥基類化合物的常用方法，經(jīng)典的不對稱還原策略包括Corey-Bakshi-Shibata（CBS）還原以及過渡金屬催化的不對稱氫化等。最近，陸平團隊報道了一種環(huán)丁烯酮及四元并環(huán)酰亞胺類化合物的不對稱Luche型還原反應，通過還原產(chǎn)物的后續(xù)合成轉化實現(xiàn)多取代張力碳環(huán)的高效構建（圖1）。在馮小明院士團隊發(fā)展的Sc(OTf)3及手性N,N’-二氧化物配體（Feng配體）作為催化劑，NaBH4作為還原劑的基礎上（Org. Lett. 2012, 14, 5134；Chem. Eur. J. 2014, 20, 13482），通過配體結構修飾，成功地以高對映及高化學選擇性實現(xiàn)了環(huán)丁烯酮的不對稱1,2-還原。手性環(huán)丁烯醇產(chǎn)物經(jīng)衍生化反應，獲得一系列不同構型的多取代環(huán)丁烷化合物。同時，該還原體系可應用于四元并環(huán)的酰亞胺去對稱化過程。通過進一步的還原開環(huán)，成功得到一系列順式相鄰二取代的張力碳環(huán)類產(chǎn)物。相較于經(jīng)典的還原策略，該不對稱Luche型還原能夠避免張力環(huán)發(fā)生開環(huán)反應，對張力烯烴結構表現(xiàn)出良好的兼容性，且廣泛適用于多種底物類型。

圖1 NaBH4不對稱還原構建多取代張力碳環(huán)

上述研究結果作為Concise Report發(fā)表于Chin. J. Chem. 2025, 43, 3610–3616. DOI: 10.1002/cjoc.70300。該項工作得到了國家自然科學基金委的資助。

認識本文的作者們

Left to Right: Ping Lu, Shaowei Wang

陸平教授簡介

復旦大學化學系

陸平，2004年本科畢業(yè)于中國科學技術大學，2009年在中國科學院上海有機化學研究所獲得博士學位，2010年起，先后在德國慕尼黑工業(yè)大學以及美國加州大學圣巴巴拉分校從事博士后研究工作。2016年6月入職復旦大學化學系。陸平課題組研究興趣為張力環(huán)分子的立體選擇性構建及相關活性化合物的合成。