撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細(xì)胞療法的原發(fā)性耐藥，限制了其廣泛應(yīng)用。韓為東團(tuán)隊之前通過全基因組 CRISPR-Cas9 篩選發(fā)現(xiàn)，腫瘤中關(guān)鍵的內(nèi)在抗性因子CD58的缺失，會導(dǎo)致 CAR-T 細(xì)胞的免疫突觸形成不足以及 CAR-T 細(xì)胞的活化和細(xì)胞毒性受損，從而導(dǎo)致 CAR-T 細(xì)胞治療耐藥性。然而，其與CAR-T 細(xì)胞功能障礙相關(guān)的具體信號通路和轉(zhuǎn)錄變化尚仍不清楚。

2026 年 3 月 17 日，南開大學(xué)/解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心韓為東教授、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心伍志強(qiáng)副教授作為共同通訊作者（馬欣然、張楊為共同第一作者），在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發(fā)表了題為：DUSP6 ablation restores CAR T-cell fitness impaired by tumor CD58 loss through invigoration of AP-1 signaling 的研究論文。

該研究闡明了腫瘤細(xì)胞中 CD58 的缺失通過選擇性抑制AP-1信號通路，導(dǎo)致 CAR-T 細(xì)胞的線粒體及能量代謝功能障礙，并最終誘發(fā)內(nèi)源性凋亡的分子機(jī)制。而敲除DUSP6不僅能逆轉(zhuǎn) CD58 缺失引起的 CAR-T 細(xì)胞功能損傷，還可通過增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞的激活狀態(tài)與代謝能力，全面提升其功能適應(yīng)性。這項研究為改善 CAR-T 細(xì)胞療法的臨床療效提供了新的潛在干預(yù)靶點(diǎn)與策略。

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊揭示了在因腫瘤 CD58 缺失而受損的 CAR-T 細(xì)胞中，AP-1介導(dǎo)的激活受到抑制，導(dǎo)致線粒體生物合成減少、代謝動力學(xué)受損、線粒體膜電位喪失以及活性氧積累。此外，這種 AP-1 的減弱通過內(nèi)在的線粒體途徑觸發(fā)了不依賴死亡受體的細(xì)胞凋亡。

在尋求治療策略時，研究團(tuán)隊從藥理學(xué)和遺傳學(xué)角度阻斷了位于 AP-1 信號通路上游的三種不同的抑制性磷酸酶。多方面的驗證表明，阻斷雙特異性磷酸酶-6（DUSP6）是一種有效的方法，能夠補(bǔ)充 AP-1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時顯著降低 CAR-T 細(xì)胞的凋亡，并增強(qiáng)線粒體的適應(yīng)性、增殖能力和長期細(xì)胞毒性。DUSP6 缺失的 CAR-T 細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組譜顯示，T 細(xì)胞活化特征顯著上調(diào)，且代謝途徑豐富。

從臨床角度來看，通過大量樣本和單細(xì)胞 RNA 測序分析發(fā)現(xiàn)，對基于 T 細(xì)胞的免疫療法有響應(yīng)的患者體內(nèi) DUSP6 的表達(dá)水平降低，這表明其與患者的治療結(jié)局相關(guān)。

總的來說，這些研究結(jié)果重新定位了 CD58 不僅是免疫突觸的組成部分，還是 CAR-T 細(xì)胞生物學(xué)中的一個代謝檢查點(diǎn)，其缺失會觸發(fā) AP-1 依賴性線粒體紊亂，并為細(xì)胞內(nèi)源性凋亡創(chuàng)造有利條件，而通過消除抑制性磷酸酶 DUSP6 則可改善這一狀況。至關(guān)重要的是，該研究提示了 DUSP6 基因敲除是增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞在更廣泛應(yīng)用中的效力的一個有前景的工程靶點(diǎn)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02597-5