撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)，例如蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC），能劫持細(xì)胞內(nèi)的降解機(jī)制來選擇性降解目標(biāo)蛋白，并為藥物研發(fā)提供了有前景的新途徑。然而，這些方法在降解大多數(shù)跨膜蛋白時(shí)面臨挑戰(zhàn)，跨膜蛋白大多無法被這些 TPD 策略所利用的降解機(jī)制觸及。

由于跨膜蛋白的重要性，科學(xué)家們已經(jīng)建立了幾種針對(duì)它們的靶向蛋白降解（TPD）策略，例如溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）、共價(jià)工程納米抗體嵌合體（GlueTAC）和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體靶向嵌合體（TransTAC）等，這為研究開辟了前所未有的機(jī)遇。然而，所有這些技術(shù)都依賴于內(nèi)體-溶酶體（Endosome-Lysosome）途徑，因此會(huì)受到傾向于將跨膜靶點(diǎn)回收的循環(huán)內(nèi)體（Recycling Endosome）的影響，從而降低其降解效率。此外，這些靶蛋白還不斷封裝有新合成蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)囊泡進(jìn)行補(bǔ)充。最后，大多數(shù)這些 TPD 策略都利用了像抗體這樣的生物大分子，而小分子化合物可能具有若干優(yōu)勢(shì)，例如更容易遞送、成本更低、應(yīng)用途徑多樣、保質(zhì)期長(zhǎng)且通常無免疫原性。因此，建立能夠有效降解跨膜蛋白的小分子 TPD 技術(shù)備受期待。

2026 年 3 月 19 日，復(fù)旦大學(xué)魯伯塤團(tuán)隊(duì)聯(lián)合海軍軍醫(yī)大學(xué)盛春泉團(tuán)隊(duì)（宋海坤、王蔚、梅婷芳、鄭惠文為論文共同第一作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Hijacking ER-associated degradation (ERAD) for targeted degradation of transmembrane proteins 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種“劫持”內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（ER-associated degradation，ERAD）的新型靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)——ERADEC（ERAD-engaging Chimera），利用同時(shí)結(jié)合目標(biāo)蛋白與內(nèi)質(zhì)網(wǎng) E3 泛素化連接酶（ER-E3）的雙功能小分子，促進(jìn)目標(biāo)蛋白的泛素化和降解。

靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)，為藥物研發(fā)提供了巨大機(jī)遇，但降解跨膜蛋白靶點(diǎn)，仍具挑戰(zhàn)性。

由于跨膜蛋白通常在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）膜上折疊，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（ER-associated degradation，ERAD）機(jī)制或許能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)跨膜蛋白的有效降解。該機(jī)制負(fù)責(zé)識(shí)別那些由于折疊異常或質(zhì)量不合格的送往內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白，并將其進(jìn)一步送往蛋白酶體進(jìn)行清除。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)建立了一種劫持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（ERAD）的靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)，并將其命名為ERADEC（ERAD-engaging Chimera）。

研究團(tuán)隊(duì)此前在研究亨廷頓病致病蛋白mHTT的降解小分子時(shí)發(fā)現(xiàn)，小分子化合物地奈德（desonide）能夠與內(nèi)質(zhì)網(wǎng) E3 泛素連接酶SYVN1結(jié)合，促進(jìn)其泛素化及進(jìn)一步的降解。因此，研究團(tuán)隊(duì)提出，使用地奈德作為結(jié)合 SYVN1 的接頭化合物，通過化學(xué)連接子連接能夠結(jié)合目標(biāo)蛋白的配體，從而構(gòu)建出ERADEC，以誘導(dǎo)目標(biāo)蛋白的泛素化和降解。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)PD-L1蛋白進(jìn)行了驗(yàn)證，通過將地奈德與已知的 PD-L1 配體相連接，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了靶向 PD-L1 的 ERADEC，并觀察到其以 SYVN1 和 ERAD 依賴的方式高效降解了 PD-L1。

從功能上來說，在人免疫細(xì)胞重構(gòu)的小鼠腫瘤模型中，這些 ERADEC 表現(xiàn)出比臨床廣泛使用的 PD-L1 抗體更強(qiáng)的腫瘤抑制效果和降低 PD-L1 的效果。

此外，ERADEC 的概念也可擴(kuò)展到其他膜蛋白，研究團(tuán)隊(duì)成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)其他跨膜蛋白的 ERAD 依賴性降解，因此，ERADEC 有望發(fā)展成為一種通用的跨膜蛋白降解平臺(tái)技術(shù)，能夠選擇性、高效降解跨膜蛋白。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00105-4