撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

自身免疫疾病是一組多樣化的疾病，其特征是免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊身體自身組織，從而導致慢性炎癥和組織損傷。

在這些疾病中，自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）是一種由免疫系統(tǒng)攻擊肝細胞所導致的肝臟炎癥性疾病。自身免疫性肝炎的臨床治療主要依賴長期大劑量使用免疫抑制劑；然而，長期使用可能會導致嚴重并發(fā)癥，例如治療中斷以及可能需要進行肝移植。與有獲批靶向療法的其他自身免疫疾病不同，自身免疫性肝炎的治療進展有限。

濾泡輔助性 T 細胞（Tfh 細胞）細胞過度活化在自身免疫性肝炎（AIH）的發(fā)病機制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它促使生發(fā)中心（GC）形成，并促進 B 細胞產(chǎn)生高親和力自身抗體，最終導致肝細胞持續(xù)受損。鑒于Tfh 細胞在自身免疫性肝炎（AIH）進展中的關(guān)鍵作用，對 Tfh 細胞進行“功能逆轉(zhuǎn)”以重建免疫平衡，代表了一種更具精準性和修復(fù)性的治療理念。

2026 年 3 月 13 日。山東大學荊衛(wèi)強、姜新義、李濤等人在 Cell 子刊Cell Stem Cell上發(fā)表了題為：in vivo CAR-Tfh cell reprogramming restores tolerance in a mouse model of autoimmune hepatitis 的研究論文。

該研究開發(fā)了 in vivo CAR-Tfh 細胞療法，在體內(nèi)將濾泡輔助性 T 細胞（Tfh 細胞）重編程為免疫抑制細胞，從而恢復(fù)自身免疫性肝炎（AIH）小鼠模型的耐受性。

這項研究標志著自身免疫疾病治療理念的一次重要飛躍：從傳統(tǒng)的“抑制免疫”或“清除細胞”，發(fā)展為“重編程免疫細胞”。它不僅在 AIH 小鼠模型中展現(xiàn)了卓越療效，更提供了一個可擴展、可調(diào)節(jié)的治療框架，為未來開發(fā)自身免疫疾病新療法帶來了新的希望。

自身免疫疾病涉及多種免疫細胞的協(xié)同失調(diào)，而針對單個細胞類型的靶向治療往往效果不佳。

在這些最新研究中，研究團隊開發(fā)了嵌合抗原受體（CAR）工程化的濾泡輔助性 T 細胞——CAR-Tfh，其能夠同時靶向抑制T 細胞、B 細胞以及樹突狀細胞（DC），以恢復(fù)自身免疫性肝炎（AIH）小鼠模型中的免疫穩(wěn)態(tài)。

研究團隊利用源自氨基酸的脂質(zhì)納米顆粒（LNP），將編碼 Foxp3 和細胞色素 P4502D6（CYP2D6）特異性嵌合抗原受體（CAR）的自擴增 RNA（saRNA）遞送至濾泡輔助性 T 細胞（Tfh 細胞），賦予其穩(wěn)定調(diào)控特性以及抗原依賴性抑制活性。經(jīng)工程改造的 CAR-Tfh 細胞優(yōu)先定位于肝臟，識別表達 CYP2D6 的肝細胞，并抑制致病性 T 細胞和 B 細胞反應(yīng)。

在自身免疫性肝炎 II 型（AIH-II）小鼠模型中，CAR-Tfh 細胞的生成恢復(fù)了肝臟免疫耐受環(huán)境，并改善了自身免疫性肝損傷。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• in vivo LNP 將濾泡輔助性 T 細胞（Tfh 細胞）重編程為 Foxp3+ CAR-Tfh 調(diào)控細胞；

• CAR-Tfh 細胞抑制自身免疫性肝炎中的 T 細胞、B 細胞和固有免疫反應(yīng)；

• CAR-Tfh 療法恢復(fù)肝臟免疫耐受并逆轉(zhuǎn)自身免疫性肝炎病理。

這項研究的關(guān)鍵創(chuàng)新在于，它沒有像傳統(tǒng) CAR-T 細胞療法那樣“清除”靶細胞，也沒有使用免疫抑制劑“全面壓制”免疫系統(tǒng)。相反，它對體內(nèi)致病的 Tfh 細胞進行了“原位重編程”，將其從“攻擊者”轉(zhuǎn)化為具有精準靶向能力的“調(diào)控者”。

具體來說，該研究使用氨基酸來源的脂質(zhì)納米顆粒作為遞送載體，來遞送自擴增 RNA（saRNA），從而在細胞內(nèi)自我復(fù)制，實現(xiàn)更持久、高效的蛋白表達。其遞送的編碼Foxp3蛋白的 mRNA，F(xiàn)oxp3 是免疫抑制性的調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg 細胞）的“主調(diào)控因子”，賦予 Tfh 細胞穩(wěn)定的免疫抑制表型；同時，其遞送了編碼識別自身免疫性肝炎（AIH）的關(guān)鍵自身抗原CYP2D6的CAR mRNA，使得改造后的 Foxp3+ CAR-Tfh 細胞能夠精準靶向肝臟病變部位，獲得 Treg 細胞樣免疫抑制能力，直接抑制致病 T 細胞和 B 細胞，還能抑制樹突狀細胞，從而協(xié)同重塑肝臟的免疫耐受微環(huán)境。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)確立了原位濾泡輔助性 T 細胞重編程作為一種模塊化方法，能夠協(xié)調(diào)調(diào)控多個免疫區(qū)室，為自身免疫性肝炎（AIH）及相關(guān)自身免疾病提供了潛在治療框架。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(26)00076-7