劉光慧等提出「鐵衰老」框架：維生素 C 靶向 ACSL4 為臨床干預提供新思路

衰老是慢性疾病的首要風險因素。半個多世紀前提出的「自由基衰老理論」將氧化損傷與衰老聯(lián)系起來，但基于該理論的廣譜抗氧化干預在臨床應用中始終未獲得一致性結論。這促使學界重新審視：是否存在更核心的分子通路，將氧化應激與機體系統(tǒng)性衰退相偶聯(lián)？能否基于新的機制認知，鎖定可供臨床轉化的干預靶點？

2026 年 3 月 11 日，中國科學院動物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員，聯(lián)合中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員，在Cell Metabolism發(fā)表題為

「Vitamin C inhibits ACSL4 to alleviate ferro-aging in primates」

從「細胞死亡」到「細胞衰老」：鐵代謝失衡的臨床新視角

與既往聚焦于鐵依賴的急性細胞死亡（鐵死亡）的研究不同，這項工作的核心在于揭示鐵代謝失衡可驅動一種慢性、低度的細胞功能衰退過程。研究人員將這一狀態(tài)命名為「鐵衰老」，從概念上區(qū)別于急性細胞死亡事件。在鐵衰老進程中，ACSL4 驅動的脂質過氧化構成核心驅動軸，而機體內在的抗氧化系統(tǒng)則構成防御屏障。

值得注意的是，這一過程廣泛存在于不同分裂能力的細胞類型中 —— 無論是增殖性的干細胞還是終末分化的神經元，均可觀察到鐵衰老特征。這意味著，鐵代謝失衡可能是多種組織器官退變的共同生物學基礎。這一概念的提出，將鐵生物學從「細胞如何死亡」的視角，延伸至「細胞如何老去」的新維度，為臨床醫(yī)生理解退行性病變提供了新的理論框架。

圖：鐵衰老 —— 衰老及退行性疾病干預新靶標

完整證據鏈：從基礎觀察到臨床前驗證

為驗證這一概念，研究團隊構建了完整的證據鏈條。首先在人類細胞衰老模型和自然衰老靈長類模型中觀察到，衰老細胞及老年靈長類多組織器官存在顯著鐵蓄積，并伴有脂質過氧化水平升高。這一現(xiàn)象提示，鐵代謝紊亂與衰老過程密切相關。

為驗證因果關系，團隊構建了慢性高鐵飲食小鼠模型，發(fā)現(xiàn)年輕小鼠連續(xù)飼喂高鐵飼料 2 個月后，出現(xiàn)認知功能下降、運動能力減退等多系統(tǒng)功能衰退。這一結果表明，長期鐵攝入過量本身即足以驅動多器官衰老表型，對臨床具有直接警示意義。

機制解析鎖定 ACSL4 為鐵衰老的核心執(zhí)行者，其在衰老細胞和多組織中表達上調，催化多不飽和脂肪酸酯化，將鐵過載與氧化損傷緊密偶聯(lián)�；诳缃M織轉錄組分析，團隊構建了鐵衰老特征基因集，其評分與組織衰老程度良好相關。從嚙齒類到非人靈長類再到人類，鐵衰老相關分子特征在不同物種間呈現(xiàn)保守性，提示該通路可能構成哺乳動物衰老的共性機制，具有跨物種的臨床參考價值。

維生素 C：從「泛抗氧化劑」到「精準酶抑制劑」

在鑒定 ACSL4 為核心靶標基礎上，團隊進一步篩選可干預鐵衰老的小分子藥物。通過系統(tǒng)評估，發(fā)現(xiàn)維生素 C 能有效抑制 ACSL4 活性。分子互作揭示維生素 C 可直接結合 ACSL4 蛋白特定口袋，抑制其酶活性，減少促氧化脂質合成。同時，維生素 C 還能激活抗氧化調控因子 NRF2 通路，增強細胞內在抗氧化防御能力，形成雙重保護機制。

這一發(fā)現(xiàn)將一個廣譜的抗氧化劑重新定義為具有明確分子靶點的酶抑制劑，揭示了維生素 C 通過直接靶向 ACSL4 發(fā)揮抗衰老作用的新機制。對于臨床醫(yī)生而言，這意味著一種日�？杉�、安全性明確的營養(yǎng)素，可能通過此前未被認知的分子機制發(fā)揮系統(tǒng)性保護作用。

維生素 C 靶向結合并抑制 ACSL4

基因治療新策略：靶向肝臟 ACSL4 實現(xiàn)系統(tǒng)性獲益

在動物層面，團隊探索了靶向 ACSL4 的基因治療策略：利用基于 CRISPR-Cas9 的基因治療載體，在老年小鼠通過靜脈注射特異敲低肝臟中 Acsl4 基因。令人關注的是，單次基因治療干預不僅改善肝臟的衰老狀態(tài)，還顯著提升老年小鼠的認知能力和運動協(xié)調性。這一「外周器官干預 — 系統(tǒng)性獲益」的現(xiàn)象提示，通過改善核心器官的代謝狀態(tài)，可能帶來多系統(tǒng)功能改善，為未來臨床靶點選擇和給藥策略提供了新思路。

靈長類驗證：40 個月干預數據為臨床轉化提供依據

為驗證干預策略在高等動物中的效果，研究團隊開展了長達 40 個月的非人靈長類干預實驗。這一干預時長在衰老研究中較為罕見，其數據對于臨床轉化具有重要參考價值。

值得注意的是，非人靈長類與人類相似，自身無法合成維生素 C，因此在該模型中驗證維生素 C 的干預效果具有獨特的臨床轉化意義。長期口服治療劑量維生素 C 耐受性良好，顯著降低老年猴子多組織中鐵衰老相關分子特征及炎癥水平。

基于多器官表觀遺傳、轉錄組和代謝組的衰老時鐘分析顯示，維生素 C 顯著降低大腦、皮膚、腎臟等器官的生物學年齡，并在海馬和胰腺中逆轉特定細胞類型的衰老程序。腦部 MRI 表明，維生素 C 可抵抗腦結構退變、改善連接完整性；代謝指標顯示胰島素抵抗和血脂異常得到緩解。這些多系統(tǒng)獲益的證據，為維生素 C 在臨床衰老干預中的應用提供了重要的實驗支撐。

維生素 C 重塑老年猴腦結構，逆轉腦衰老時鐘

轉化意義：為衰老及相關慢病干預提供新路徑

該研究系統(tǒng)闡釋了鐵-ACSL4-脂質過氧化這一程序化衰老軸心，建立了量化該過程的分子標志物體系，鑒定出核心調控靶點 ACSL4，并在此基礎上探索了基因治療與小分子藥物兩種干預策略，形成了從機制解析到干預驗證的完整研究閉環(huán)。該通路在不同分裂能力細胞中普遍存在，且從嚙齒類到靈長類呈現(xiàn)進化保守性，提示鐵衰老可能是哺乳動物衰老的一種共性機制。

在臨床轉化層面，該研究提供了兩種互補的干預路徑：一是基于 CRISPR 的 ACSL4 基因治療，代表精準長效干預方向；二是維生素 C 作為直接 ACSL4 抑制劑，代表安全可及的日常干預策略。兩條路徑均指向鐵衰老這一驅動多器官功能衰退的內在程序，為神經退行性疾病、代謝性疾病及心血管疾病的預警與干預提供了全新切入點。

對于臨床醫(yī)生而言，這項研究提示：在臨床實踐中，鐵代謝失衡可能是一個值得關注的干預靶點；維生素 C 作為一種安全性明確的營養(yǎng)素，其作用機制可能比傳統(tǒng)認知更為精準；而基于 ACSL4 的干預策略，未來或可用于延緩多系統(tǒng)衰老及相關退行性病變。

圖：維生素 C 改善老年猴血脂譜及內臟脂肪堆積

待解答的科學問題與臨床展望

圍繞鐵衰老這一新概念，仍有諸多科學問題有待解答，包括 ACSL4 在不同細胞類型及衰老相關疾病中的精細調控機制、基因治療與小分子干預的長期安全性、維生素 C 劑量與個體遺傳背景對療效的影響、循環(huán)中鐵衰老標志物用于衰老度量與疾病預警的價值，以及長期鐵攝入過量是否可能加速人體衰老進程及其臨床相關性等。

對這些問題的持續(xù)追問，將逐步深化人類對衰老復雜性的認知，也為最終實現(xiàn)健康長壽提供日益清晰的理論基礎和實踐路徑。隨著研究的深入，基于「鐵衰老」理論的干預策略有望從實驗室走向臨床，為延緩衰老及相關慢病提供新的有效手段。

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