線粒體疾病指的是那些影響線粒體功能的遺傳性疾病。一種嚴重的且無法治愈的線粒體疾病類型是Leigh綜合征（LS），它會導(dǎo)致精神運動發(fā)育遲緩和代謝危機。

2026年3月11日，約翰斯·霍普金斯大學(xué)Dao-Fu Dai等團隊合作在Cell在這發(fā)表題為“Pluripotent stem-cell-based screening uncovers sildenafil as a mitochondrial disease therapy”的研究論文，為了加快針對Leigh綜合征的藥物研發(fā)，研究人員對來自Leigh綜合征患者誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs）來源的神經(jīng)細胞中的 5632 種可重新利用的化合物庫進行了篩選。該研究發(fā)現(xiàn)磷酸二酯酶 5 型（PDE5）抑制劑是潛在的先導(dǎo)化合物，并優(yōu)先考慮西地那非，因其具有臨床安全性。

西地那非能夠糾正線粒體膜電位缺陷，恢復(fù)神經(jīng)發(fā)育途徑，并使Leigh綜合征大腦類器官中的鈣反應(yīng)恢復(fù)正常。在小鼠和大鼠的Leigh綜合征小模型和大模型中，西地那非延長了壽命，并改善了疾病表型。在六名Leigh綜合征患者中進行個體化的西地那非非處方治療，改善了他們的運動功能和對代謝危機的抵抗力?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)突顯了誘導(dǎo)多能干細胞驅(qū)動的藥物研發(fā)的潛力，并將西地那非定位為治療線粒體疾病的有前景的候選藥物。

線粒體疾病指的是由細胞內(nèi)能量產(chǎn)生器官功能障礙所導(dǎo)致的罕見遺傳性疾病。一種嚴重的線粒體疾病是Leigh綜合征（LS，OMIM#256000），其特征為神經(jīng)發(fā)育退行性變化和肌肉無力，且在代謝危機發(fā)生后會迅速死亡。Leigh綜合征可由核 DNA 或線粒體 DNA（mtDNA）中超過 100 個參與氧化磷酸化（OXPHOS）的基因（包括復(fù)合物 V（CV）基因 MT-ATP6（線粒體編碼的 ATP 合成酶亞基 6）、復(fù)合物 IV（CIV）組裝因子基因 SURF1（SURFEIT1）以及復(fù)合物 I 基因 NDUFS4（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸[NAD]+氫[NADH]脫氫酶[泛醌]鐵硫蛋白 4））的致病性變異引起。

目前，針對線粒體Leigh綜合征尚無有效的治療方法。治療手段的發(fā)現(xiàn)面臨的一個障礙是缺乏合適的模型系統(tǒng)。線粒體 DNA 編輯方面的困難阻礙了線粒體 DNA 缺陷模型的建立。由于 SURF1 基因敲除（KO）而產(chǎn)生的 LS 豬模型表現(xiàn)出神經(jīng)發(fā)育缺陷和早期死亡，但 Surf1 KO 小鼠未能重現(xiàn) LS 的表型。最常用的 LS 模型是純合 Ndufs4 KO 小鼠，其特征為進行性腦病、生長遲緩和過早死亡。該模型已被用于提出治療干預(yù)措施，包括抗氧化劑、雷帕霉素、干擾素-γ靶向療法、大麻二酚或缺氧療法。只有少數(shù)這些策略在 LS 患者中進行了測試，且均未取得成功的結(jié)果。

文章模式圖（圖源自Cell）

利用 LS 患者來源的誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs）所開發(fā)的新方法（NAMs）在揭示病理機制方面發(fā)揮了重要作用。這些研究包括神經(jīng)元生長缺陷、鈣穩(wěn)態(tài)改變、神經(jīng)元培養(yǎng)中的谷氨酸毒性，以及大腦類器官中皮質(zhì)發(fā)育和神經(jīng)形態(tài)生成的障礙。盡管取得了這些進展，但針對線粒體疾病 iPSC 模型的大規(guī)模藥物篩選尚未開展。

由誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）分化而成的神經(jīng)前體細胞（NPCs）是治療線粒體 DNA 疾病的有效藥物研發(fā)平臺。攜帶 MT-ATP6 變異的 LS NPC 存在異常的線粒體膜電位（MMP），這一特征可用于高通量篩選。該研究利用這種 MMP 表型對 5632 種可重新利用的藥物候選物在 LS NPC 中進行了篩選。該研究確定了磷酸二酯酶 5（PDE5）抑制劑為先導(dǎo)化合物，并優(yōu)先考慮西地那非，因其安全性特征良好。

西地那非可恢復(fù)人類 LS 模型的神經(jīng)發(fā)育疾病特征，促進神經(jīng)元生長，并使鈣穩(wěn)態(tài)恢復(fù)正常。在體內(nèi)，西地那非延長了 Ndufs4 基因敲除小鼠和 SURF1 基因敲除豬的壽命。從機制上講，西地那非的作用似乎通過環(huán)鳥苷酸（cGMP）依賴性蛋白激酶 1（PRKG1）來介導(dǎo)。對患有 MT-ATP6 變異的六名 LS 患者進行個體化的西地那非治療，改善了肌肉力量和對代謝危機的抵抗力。這些數(shù)據(jù)表明西地那非是一種可重新利用的治療線粒體疾病的藥物。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00173-X