2026年3月4日，清華大學(xué)劉萬里教授聯(lián)合中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院陸前進(jìn)教授及中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院吳海競教授、清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝教授，分別在

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Immunity & Inflammation

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此外，研究還發(fā)現(xiàn)植物來源的芳香類TRPV3激動劑，也通過TRPV3-Ca2+信號軸放大IgG抗體應(yīng)答。由此，“一內(nèi)一外”形成的雙模式TRPV3激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)體，為新型疫苗佐劑的研發(fā)以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等自身免疫病的防治提供潛在靶點(diǎn)和思路。

▲警報(bào)素與芳香素的雙模TRPV3激活介導(dǎo)的系統(tǒng)性抗體應(yīng)答，此油畫為

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局部病灶觸發(fā)系統(tǒng)性免疫應(yīng)答

局部感染或刺激能夠“牽一發(fā)而動全身”，觸發(fā)遠(yuǎn)端淋巴器官的生發(fā)中心（GC）反應(yīng)，從而建立系統(tǒng)性體液免疫應(yīng)答。但身體是如何做到這一點(diǎn)的，是免疫學(xué)長期關(guān)注的關(guān)鍵難題。

皮膚作為人體最大的外周免疫器官之一，是抵御病原體入侵與環(huán)境刺激的第一道屏障。皮膚最外側(cè)表皮的角質(zhì)形成細(xì)胞（KC細(xì)胞）不僅承擔(dān)物理屏障作用，還能感知外界各類威脅（感染或損傷），協(xié)調(diào)免疫防御，連接固有免疫與適應(yīng)性免疫。然而，一個核心懸念始終未解：局部病灶究竟通過何種關(guān)鍵信號，才能把信息精準(zhǔn)傳遞到引流淋巴結(jié)，定向增強(qiáng)IgG應(yīng)答？

通常來說，抗體應(yīng)答強(qiáng)度由免疫系統(tǒng)設(shè)定的“閾值”決定。一方面，遺傳變異可以把閾值調(diào)低，使機(jī)體更容易出現(xiàn)異常體液免疫放大。此前，研究團(tuán)隊(duì)就在

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另一方面，外界刺激同樣可能通過代謝相關(guān)分子模式改變免疫閾值。甲羥戊酸通路是細(xì)胞必需的核心代謝途徑，研究團(tuán)隊(duì)前期揭示，靶向該通路的降脂藥物他汀能促進(jìn)抗體應(yīng)答。但關(guān)鍵空白在于，此通路的代謝中間物是否會在局部感染或刺激中被“動員”，為快速、遠(yuǎn)距離傳播的免疫信號，從而實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性體液免疫放大？

更重要的是，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等一系列自身免疫病常伴隨皮膚的金黃色葡萄球菌定植升高，并受到環(huán)境脅迫因素（如過度光照等）的持續(xù)影響，這提示局部病灶可能不斷向免疫系統(tǒng)輸入異常信號，進(jìn)而改變免疫應(yīng)答閾值。

由此，局部皮膚免疫紊亂如何逐步演變?yōu)槿硇缘淖陨砜贵w反應(yīng)，不僅是基礎(chǔ)免疫學(xué)的重要問題，也直接關(guān)系到SLE等疾病的發(fā)生發(fā)展及干預(yù)策略。

挖掘出關(guān)鍵信號軸

基于上述關(guān)鍵科學(xué)問題，劉萬里教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多方合作者，系統(tǒng)鑒定FPP是KC細(xì)胞來源的內(nèi)源性警報(bào)素，并解析其調(diào)控全身體液免疫的FPP-TRPV3-IL-6/CCL20-GC信號軸；同時(shí)發(fā)現(xiàn)香芹酚（Carvacrol）和樟腦酮（Camphor，莰酮）等芳香類TRPV3激動劑可類似地通過TRPV3-Ca2+信號軸增強(qiáng)抗體應(yīng)答。上述工作揭示局部感染觸發(fā)系統(tǒng)性體液免疫的全新分子機(jī)制。

具體來說，當(dāng)皮膚受到病原體感染或紫外線輻照時(shí)，未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）會激活甲羥戊酸通路的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBFs）轉(zhuǎn)錄因子，促使KC細(xì)胞在胞內(nèi)快速累積FPP；累積的FPP會結(jié)合KC細(xì)胞TRPV3胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，誘導(dǎo)胞外鈣離子進(jìn)入胞漿，進(jìn)而激活Ca2+-CaM-Calcineurin-NFAT和PYK2–RAS–ERK兩條下游信號通路，誘導(dǎo)KC細(xì)胞分泌IL-6和CCL20等促進(jìn)抗體應(yīng)答的炎癥因子和趨化因子。

其中，IL-6可促進(jìn)Tfh細(xì)胞分化，CCL20則能招募并促進(jìn)遷移性2型常規(guī)樹突狀細(xì)胞向引流淋巴結(jié)遷移。在二者的協(xié)同作用下，顯著增強(qiáng)引流淋巴結(jié)中GC反應(yīng)，這不僅促進(jìn)了病原體特異性IgG抗體應(yīng)答，同時(shí)也提升了引流淋巴結(jié)中記憶性B細(xì)胞和漿細(xì)胞的生成，為機(jī)體建立長效的體液免疫保護(hù)。

為驗(yàn)證該信號軸的生理功能，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建多種基因敲除的工程小鼠模型。他們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PP介導(dǎo)的抗體增強(qiáng)效應(yīng)在TRPV3缺陷小鼠中被減弱：TRPV3敲除小鼠在鏈球菌感染后，血清中病原體特異性IgG抗體滴度顯著降低，引流淋巴結(jié)中Tfh細(xì)胞和GC B細(xì)胞分化受阻，面對高劑量病原體再次攻擊時(shí)，皮膚壞死病灶更大、體重?fù)p失更嚴(yán)重。而野生型小鼠則能通過FPP-TRPV3軸建立有效的免疫保護(hù)。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)FPP的作用具有急性、局部、組織特異性特征，且會被機(jī)體的磷酸酶快速降解為無活性的法尼基單磷酸（FMP），這一特性為其作為疫苗佐劑的開發(fā)提供了重要的安全基礎(chǔ)。

▲UPR–SREBFs–MVA–FPP–TRPV3–IL-6/CCL20–Tfh/GCB信號軸的示意圖（圖片來源：原始論文[1]）

為自身免疫疾病干預(yù)提供新靶點(diǎn)

在探索該機(jī)制的臨床意義時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)將目光聚焦于SLE這一自身免疫性疾病。他們發(fā)現(xiàn)，SLE患者的KC細(xì)胞中，尤其是TRPV3高表達(dá)的KC細(xì)胞亞群，其UPR-甲羥戊酸通路被異常激活，F(xiàn)PP-TRPV3-IL-6/CCL20信號軸呈過度活化狀態(tài)，且該通路的激活程度與狼瘡疾病活動度呈正相關(guān)。

進(jìn)一步的動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，金黃色葡萄球菌定植會通過激活該信號軸加劇小鼠狼瘡樣病理表現(xiàn)，外源性FPP處理也會顯著提升狼瘡模型小鼠的抗dsDNA自身抗體滴度及尿蛋白水平，加重腎臟損傷。相反，KC細(xì)胞特異性TRPV3敲除則能有效緩解FPP介導(dǎo)的狼瘡病情惡化，從而證實(shí)過度激活的FPP-TRPV3軸是推動SLE發(fā)病的重要因素。

不僅如此，聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)還驗(yàn)證了該信號軸在疫苗研發(fā)中的潛在價(jià)值，發(fā)現(xiàn)FPP作為佐劑與流感血凝素蛋白、肺炎球菌疫苗聯(lián)合免疫時(shí)，能顯著提升疫苗誘導(dǎo)的特異性IgG抗體滴度，使小鼠在流感病毒、肺炎球菌攻擊后，存活率大幅提高，病理癥狀和體重?fù)p失顯著減輕，表明FPP具備開發(fā)為新型疫苗佐劑的巨大潛力；香芹酚和樟腦酮等外源性激動劑也通過相似機(jī)制增強(qiáng)IgG應(yīng)答。

綜上所述，此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)代謝中間物FPP作為KC細(xì)胞來源的內(nèi)源性警報(bào)素的全新功能，解析“病灶局部危險(xiǎn)信號調(diào)控全身體液免疫”的分子通路。而FPP-TRPV3軸在SLE發(fā)生發(fā)展中的重要作用，證實(shí)該信號軸的過度活化是驅(qū)動自身免疫紊亂的重要機(jī)制。

FPP的急性局部佐劑效應(yīng)為新型疫苗佐劑的研發(fā)開辟了新方向，尤其在黏膜免疫和抗感染疫苗開發(fā)中展現(xiàn)出重要的應(yīng)用前景。該研究將代謝調(diào)控與體液免疫緊密結(jié)合，為理解免疫代謝的交叉調(diào)控機(jī)制提供了全新視角，也為免疫相關(guān)疾病的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究奠定了重要的理論基礎(chǔ)。

清華大學(xué)生命學(xué)院、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)免疫學(xué)研究所、膜生物學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、教育部蛋白質(zhì)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的劉萬里教授是論文的首要通訊作者（lead corresponding author）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院陸前進(jìn)教授、清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝教授為本文的共同通訊作者（co-corresponding author）。清華大學(xué)冀正林博士，高吉博士研究生，張少存博士，李嘉杰博士研究生、湘雅二醫(yī)院吳海競教授，浙江大學(xué)姚婧博士研究生，清華大學(xué)馬先強(qiáng)博士，湘雅二醫(yī)院忻悅博士研究生，清華大學(xué)朱永杰博士以及趙萌博士為本論文共同第一作者。

[1] Ji, Z., Gao, J., Zhang, S. et al. A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10167-6

[2] Ji, Z., Gao, J., Xin, Y. et al. Fragrant TRPV3 agonists act as titratable organic adjuvants to amplify antigen-specific IgG response. Immun. Inflamm. 2, 15 (2026).

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