煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的調(diào)節(jié)對(duì)許多生命過程至關(guān)重要。然而，導(dǎo)致線粒體中NAD+降解的機(jī)制仍然沒有充分定義。

2026年3月9日，天津醫(yī)科大學(xué)王霆、傅源、向嵩及電子科技大學(xué)余秋景共同通訊在Cell在線發(fā)表題為“NAD+ hydrolysis catalyzed by SelO is required for mitochondrial homeostasis”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了一種名為SELENOO（SelO）的線粒體蛋白，它能夠根據(jù)能量狀態(tài)（通過 pH 感知）來降解NAD?，保護(hù)線粒體免受持續(xù)性代謝過度激活的損害并調(diào)控代謝，這是一種之前未知的NAD?降解途徑，填補(bǔ)了對(duì)線粒體中NAD?如何被主動(dòng)調(diào)控的知識(shí)空白，揭示了一種在時(shí)間和空間上精確控制NAD?水平的保守機(jī)制。

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是一種代謝產(chǎn)物，在能量代謝中起著重要作用。它以氧化還原對(duì)的形式存在:NAD+和NADH。NAD+作為一種輔助因子，接受氫離子(H)并將其作為NADH從氧化還原反應(yīng)轉(zhuǎn)移到電子傳遞鏈(ETC)復(fù)合物。隨后，氫被泵出至線粒體膜間空間（IMS），產(chǎn)生膜電位梯度以產(chǎn)生ATP的生成。因此，增加的基質(zhì)pH反映了有效的NAD+ /NADH周轉(zhuǎn)和能量產(chǎn)生。此外，NAD+被用作數(shù)百種酶的輔因子，在調(diào)節(jié)各種生命過程中發(fā)揮重要作用。

NAD+分布在整個(gè)細(xì)胞中，但高度區(qū)域化。因此，線粒體NAD+(mNAD+)的調(diào)節(jié)獨(dú)立于其他亞細(xì)胞庫(kù)。mNAD+的體內(nèi)平衡對(duì)許多生命過程至關(guān)重要，使其上調(diào)和下調(diào)至關(guān)重要。盡管對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC25A51的研究已經(jīng)進(jìn)行了近一個(gè)世紀(jì)，但直到最近才發(fā)現(xiàn)該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白負(fù)責(zé)NAD+攝入線粒體。此外，NMNAT3催化的可逆反應(yīng)可以緩沖mNAD+的變化，從而維持其體內(nèi)平衡。

機(jī)理模式圖（圖源自Cell）

該研究通過對(duì)潛在NAD結(jié)合蛋白的電子篩選，發(fā)現(xiàn)了一種線粒體反應(yīng)，其中NAD+被SELENOO(SelO)水解為煙酰胺單核苷酸(NMN)和AMP，使用Mn2+作為輔因子。催化作用依賴于SelO的硒代半胱氨酸-絲氨酸-絲氨酸(CSS)C-末端殘基，特別是硒代半胱氨酸667。除了廣泛的代謝作用之外，該反應(yīng)還通過與脂肪酸氧化(FAO)酶直接相關(guān)的SelO在脂質(zhì)利用中發(fā)揮顯著作用，并且在哺乳動(dòng)物細(xì)胞和細(xì)菌中都是保守的。

這種反應(yīng)是對(duì)基質(zhì)pH升高的響應(yīng)，是線粒體呼吸增強(qiáng)的信號(hào)，并保護(hù)線粒體免于持續(xù)的代謝過度激活。這些發(fā)現(xiàn)揭示了時(shí)空NAD+調(diào)控的保守機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)了其在原核生物和真核生物中的生理意義。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00161-3