近日，湖南省腫瘤醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院與湖南省人民醫(yī)院（湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院）研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“POU2F1 Promotes Chemoresistance in Colorectal Cancer Cells via Attenuates the MDR2 Degradation Mediated by PPP1R11 Lactylation”，本研究揭示了關(guān)鍵角色——POU2F1，這是一種已知能推動(dòng)腫瘤進(jìn)展的轉(zhuǎn)錄因子。研究人員發(fā)現(xiàn)這種癌基因在化療耐藥性結(jié)直腸癌中顯著過(guò)表達(dá)，通過(guò)抑制 MDR2 蛋白的降解來(lái)破壞治療效果。本研究結(jié)果凸顯了 POU2F1 在化療耐藥性以及調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)乳?；矫娴哪芰?。此外，本研究工作將乳?；c POU2F1 對(duì)化療耐藥性的精細(xì)調(diào)節(jié)聯(lián)系起來(lái)，從而拓寬了目前對(duì) POU2F1 生物功能以及靶基因調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

結(jié)直腸癌化療：腫瘤微環(huán)境“助力”耐藥性成治療難題

01

化療仍是中晚期結(jié)直腸癌（CRC）和轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的主要治療方法，在多種癌癥類型中均顯示出顯著的臨床療效。然而，其療效往往因化療耐藥性而受限，這是包括 CRC 在內(nèi)的惡性腫瘤面臨的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。腫瘤微環(huán)境（TME）是一個(gè)由促腫瘤和抗腫瘤因素構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，在決定治療效果方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在 TME 中，趨化因子、促炎細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和代謝調(diào)節(jié)劑對(duì) CRC 的化療耐藥性起著至關(guān)重要的作用?；熌退幮?，尤其是在聯(lián)合治療中，已成為癌癥研究的一個(gè)關(guān)鍵焦點(diǎn)。

POU2F1通過(guò)抑制PP1R11介導(dǎo)的MDR2泛素化賦予耐藥性

02

先前的研究表明，PPP1R11 會(huì)誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞中 MDR2 發(fā)生泛素化，而 POU2F1 過(guò)表達(dá)會(huì)抑制 PPP1R11 的表達(dá)。為了探究 POU2F1 介導(dǎo)的 PPP1R11 下調(diào)是否會(huì)導(dǎo)致 MDR2 泛素化以及化療耐藥性，研究人員開展了一系列實(shí)驗(yàn)。體外分析顯示，PPP1R11 過(guò)表達(dá)可抵消 POU2F1 對(duì) MDR2 在 K413 和 K538 位點(diǎn)泛素化的抑制作用，而 PPP1R11 沉默則增強(qiáng)了這種抑制作用。此外，PPP1R11 過(guò)表達(dá)可降低 POU2F1 過(guò)表達(dá)的結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖，并恢復(fù)了這些細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑和伊立替康的化療敏感性。值得注意的是，研究人員進(jìn)行了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，Kaplan-Meier 分析顯示，HCT116-POU2F1 小鼠的總生存期顯著縮短，但 PPP1R11 共表達(dá)延長(zhǎng)了生存期。HCT116-POU2F1 小鼠的腫瘤生長(zhǎng)速度和重量增加，而 PPP1R11 過(guò)表達(dá)則減輕了這些影響。此外，MDR2 表達(dá)的免疫組化分析結(jié)果與這些觀察結(jié)果一致。

POU2F1 在體內(nèi)和體外均能減弱 PPP1R11 介導(dǎo)的 MDR2 在 K413 和 K538 位點(diǎn)的泛素化

這些結(jié)果共同表明，POU2F1 減少了 PPP1R11 介導(dǎo)的 MDR2 泛素化，從而促進(jìn)了結(jié)直腸癌的化療耐藥性。

結(jié)論

03

總之，本研究揭示了 POU2F1 是 MDR2 泛素化和降解的新調(diào)節(jié)因子，闡明了 POU2F1-MCT4-PPP1R11 乳酰化軸是控制 MDR2 穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)不僅為通過(guò)抑制 POU2F1 來(lái)克服化療耐藥性提供了新的治療靶點(diǎn)，而且為優(yōu)化針對(duì)結(jié)直腸癌化療耐藥性的靶向干預(yù)策略提供了重要見解。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522316

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