碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性菌(CRO)是最棘手的臨床挑戰(zhàn)，主要包括碳青霉烯類耐藥的腸桿菌目細(xì)菌(CRE）、鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）和銅綠假單胞菌（CRPA），均已被WHO列入重點(diǎn)關(guān)注病原體名單。近年來針對(duì)多重耐藥革蘭陰性菌的新型抗菌藥物研發(fā)取得了重要進(jìn)展，包括新型β 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑、四環(huán)素衍生物、多黏菌素類藥物及新型鐵載體類頭孢菌素等。其中，新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑通過抑制特定β-內(nèi)酰胺酶，顯著拓展了治療選擇。

《新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)》系統(tǒng)梳理了新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的作用機(jī)制和抗菌活性、耐藥率及耐藥機(jī)制，并基于最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，制定具有臨床可操作性的推薦意見。

01

抗菌藥物使用基本原則

抗菌藥物的使用需嚴(yán)格遵循合理用藥原則，以確保療效、減少耐藥性產(chǎn)生、降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。其核心原則圍繞“合理選擇、精準(zhǔn)使用、全程管理”展開。臨床診斷為細(xì)菌性感染，開始抗菌藥物治療前應(yīng)盡可能留取標(biāo)本，分離出病原微生物，并確定感染病原的敏感性。條件許可時(shí)需重點(diǎn)關(guān)注臨床常見的耐藥基因，特別是碳青霉烯類耐藥相關(guān)的blaKPC、blaNDM、blaIMP、blaVIM、blaOXA-23、blaOXA-48、blaOXA-51 等基因，早期酶型檢測(cè)可加速CRO感染的早期診斷和精準(zhǔn)治療，顯著降低患者病死率。

在病原微生物尚未明確前，可根據(jù)患者的感染部位、基礎(chǔ)疾病、發(fā)病情況、發(fā)病場(chǎng)所、既往抗菌藥物用藥史及其治療反應(yīng)等推測(cè)可能的病原體，并結(jié)合當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、碳青霉烯類耐藥菌產(chǎn)酶類型的流行病學(xué)特點(diǎn)，先給予抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療。待獲知病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果后，結(jié)合先前的治療反應(yīng)，以及感染部位、嚴(yán)重程度、患者病理生理狀況、體外藥敏結(jié)果、耐藥酶型檢測(cè)和抗菌藥物的作用特點(diǎn)調(diào)整用藥方案；對(duì)培養(yǎng)結(jié)果陰性的患者，應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療的效果和患者個(gè)人情況調(diào)整進(jìn)一步診療措施。

02

β-內(nèi)酰胺酶概況

β-內(nèi)酰胺酶是由細(xì)菌產(chǎn)生、能夠水解β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的一大類酶，是細(xì)菌獲得耐藥性的主要機(jī)制之一。目前已鑒定出超過8,100種不同類型的酶，且數(shù)量還在持續(xù)增加。為便于研究與臨床應(yīng)用，目前普遍采用Ambler結(jié)構(gòu)分類或Bush功能分類法對(duì)其進(jìn)行分類。

Ambler根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶氨基酸序列和催化機(jī)制于1980年提出結(jié)構(gòu)分類法，將β-內(nèi)酰胺酶劃分為A、B、C和D四大類，除B類為金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBLs）外，其余均為絲氨酸酶。在此基礎(chǔ)下，Philippon等學(xué)者又對(duì)A類β-內(nèi)酰胺酶進(jìn)行了更細(xì)致的亞類劃分，以提升分類的精確性。

Bush功能分類法則從臨床應(yīng)用角度出發(fā)，依據(jù)底物水解譜和對(duì)抑制劑的敏感性，將β-內(nèi)酰胺酶分為青霉素酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）、頭孢菌素酶（AmpC）、苯唑西林酶 （OXA）和碳青霉烯酶（Carbapenemase）等。

Ambler A類酶為絲氨酸酶，是數(shù)量最多、分布最廣、活性范圍最廣的一類酶。其典型成員包括青霉素酶、ESBLs以及絲氨酸碳青霉烯酶。青霉素酶能水解青霉素類和部分窄譜頭孢菌素。ESBLs可水解第三代頭孢菌素及單環(huán)類抗菌藥物氨曲南, 主要由腸桿菌目細(xì)菌產(chǎn)生，其中大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌最為常見，但亦可見于沙門菌屬、志賀菌屬、弗勞地枸櫞酸桿菌、黏質(zhì)沙雷菌以及部分非發(fā)酵菌。

根據(jù)編碼基因的同源性，目前ESBLs可分為頭孢噻肟水解酶 （CTX-M）型、Temoneira（TEM）型、去巰基型β-內(nèi)酰胺酶（SHV）型、苯唑西林酶（OXA）型及其他型五大類。在 TEM和SHV的基礎(chǔ)上，若進(jìn)一步發(fā)生特定位點(diǎn)（如Met69、Arg244位點(diǎn)）的氨基酸突變，可形成耐酶抑制劑的β-內(nèi)酰胺酶（如TEM-30和SHV-72）。通常此類酶對(duì)克拉維酸、舒巴坦及其復(fù)方制劑普遍耐藥，但多數(shù)仍對(duì)他唑巴坦和阿維巴坦敏感。

此外，A類酶中還包括重要的絲氨酸碳青霉烯酶，如肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)，黏質(zhì)沙雷菌酶(SME)，亞胺培南水解酶(IMI)，非金屬碳青霉烯酶-A型(NMC-A)和Guiana超廣譜酶(GES-2)等，其中最具代表性的為KPC。KPC廣泛分布于肺炎克雷伯菌及其他腸桿菌目細(xì)菌、銅綠假單胞菌中，對(duì)碳青霉烯類表現(xiàn)出高度耐藥性。KPC不能被傳統(tǒng)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(克拉維酸，他唑巴坦和舒巴坦)抑制，但可被新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(阿維巴坦、韋博巴坦、瑞來巴坦、度洛巴坦和他尼硼巴坦)抑制。質(zhì)粒編碼的KPC具有重要的臨床威脅，因?yàn)樗挥诳梢苿?dòng)的遺傳元件中，可以發(fā)生水平傳播。與KPC不同，NMC-A、IMI和SME是染色體介導(dǎo)型碳青霉烯酶，主要存在于陰溝腸桿菌和黏質(zhì)沙雷菌中。

MBLs的活性位點(diǎn)依賴鋅離子，屬于金屬依賴型酶類。該類酶能夠水解包括碳青霉烯類在內(nèi)的幾乎所有β內(nèi)酰胺類抗菌藥物，但對(duì)氨曲南無水解活性。目前臨床可用的MBL酶抑制劑極其有限，因此MBLs對(duì)治療構(gòu)成極大挑戰(zhàn)。根據(jù)其氨基酸序列和活性位點(diǎn)特征，MBLs可進(jìn)一步分為三個(gè)不同的亞類：B1、B2和B3。B1亞類是其中最重要、最廣泛的亞群，包括NDM、IMP和VIM等質(zhì)粒編碼的MBLs,其中，NDM自2008年在印度首次發(fā)現(xiàn)以來，已迅速在全球傳播，廣泛存在于大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等臨床重要菌種中。B2類以CphA為代表，主要存在于氣單胞菌屬，且其水解譜較窄，主要針對(duì)碳青霉烯類。B3類包括L1(來源于斯氏普羅威登斯菌)、GOB(來源于嗜麥芽窄食單胞菌)等，通常為染色體編碼，廣泛存在于非發(fā)酵菌。

Ambler C類β-內(nèi)酰胺酶(Amp C類頭孢菌素酶)主要為染色體編碼，但部分也可通過質(zhì)粒獲得。其活性位點(diǎn)同樣為絲氨酸，主要水解青霉素、頭孢菌素(尤其是第三代)、頭霉素類，但對(duì)氨曲南水解作用有限，對(duì)第四代頭孢菌素(如頭孢吡肟)相對(duì)較敏感。其水解活性通常不被克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦抑制，因而對(duì)傳統(tǒng)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑耐藥。染色體介導(dǎo)的Amp C廣泛分布于弗氏枸櫞酸桿菌、摩氏摩根菌、銅綠假單胞菌和陰溝腸桿菌復(fù)合體等天然耐藥菌株中。染色體介導(dǎo)的Amp C酶的基礎(chǔ)表達(dá)量一般較低，但暴露于某些β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物后可誘導(dǎo)其高表達(dá)。質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC(pAmpC)常見類型包括CMY型、DHA型、ACT型、MIR型、PDC型等，可通過水平轉(zhuǎn)移傳播至大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等常見致病菌。絕大多數(shù)Amp C酶不具有碳青霉烯酶活性，然而在肺炎克雷伯菌和腸道沙門菌中，當(dāng)Amp C過度表達(dá)，并與外膜孔蛋白缺失或外排泵過表達(dá)共同存在時(shí),可導(dǎo)致碳青霉烯類耐藥。

Ambler D類β-內(nèi)酰胺酶(OXA型)是一類以絲氨酸為活性位點(diǎn)的β-內(nèi)酰胺酶，因其對(duì)苯唑西林具有較強(qiáng)水解活性而得名。該類酶在結(jié)構(gòu)和功能上具有顯著多樣性，且水解譜差異較大。多數(shù)OXA型酶能水解青霉素類和頭孢菌素類，部分類型(如OXA-23、OXA-48)還具有碳青霉烯酶活性，對(duì)臨床治療構(gòu)成嚴(yán)重威脅。在抑制劑敏感性方面，大多數(shù)OXA型酶對(duì)克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦耐藥，僅少數(shù)(如OXA-48)對(duì)阿維巴坦、度洛巴坦、他尼硼巴坦表現(xiàn)出一定敏感性，OXA-23、OXA-58則對(duì)度洛巴坦表現(xiàn)出高度敏感性。OXA型酶最早在不動(dòng)桿菌屬中被發(fā)現(xiàn)，如OXA-23、OXA-24/40、OXA-51、OXA-58等，這些類型已成為鮑曼不動(dòng)桿菌碳青霉烯類耐藥的主要機(jī)制之一。在腸桿菌目細(xì)菌中，最具代表性的為OXA-48及其變體(OXA-162、OXA-181、OXA-232等),常通過質(zhì)粒介導(dǎo)傳播，已在歐洲、中東、南亞等地區(qū)廣泛流行，并逐漸擴(kuò)散至全球。

03

耐藥菌感染的診斷管理

耐藥菌感染的診斷管理是一項(xiàng)多學(xué)科協(xié)作的臨床決策過程，本共識(shí)提出以下三項(xiàng)核心原則：

① 以協(xié)助臨床醫(yī)生判斷為中心：所有診斷技術(shù)的最終目的是為臨床醫(yī)生提供及時(shí)、可操作的決策依據(jù)，而非替代其綜合判斷。

② 以患者為中心：治療的焦點(diǎn)是感染耐藥菌的患者，而非單純的病原體。必須綜合評(píng)估患者的免疫狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病、感染部位與嚴(yán)重程度等個(gè)體化因素。

③ 整合實(shí)驗(yàn)室證據(jù)：微生物學(xué)、藥敏及分子生物學(xué)結(jié)果是關(guān)鍵參考，但必須結(jié)合臨床情況進(jìn)行解讀與整合，審慎應(yīng)用于治療決策。

在耐藥菌的精準(zhǔn)診斷中，傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)(如紙片擴(kuò)散法、微量肉湯稀釋法)作為判定耐藥性的金標(biāo)準(zhǔn)，為目標(biāo)性治療提供根本依據(jù)，但其耗時(shí)較長(通常2-3天),在危重感染初始治療階段，仍需依賴經(jīng)驗(yàn)性用藥。

β-內(nèi)酰胺酶的酶型檢測(cè)是明確耐藥機(jī)制、指導(dǎo)精準(zhǔn)選藥的重要補(bǔ)充。具體方法包括：

① ESBLs檢測(cè)：CLSI推薦的表型確證試驗(yàn)。若頭孢他啶或頭孢噻肟在聯(lián)合克拉維酸后，其抑菌圈直徑比單藥增加≥5mm或MIC降低≥8倍時(shí)，可判為陽性。

② Amp C酶檢測(cè)：對(duì)第三代頭孢菌素和頭霉素類(如頭孢西丁)同時(shí)耐藥，但頭孢吡肟敏感的菌株，被認(rèn)為可能表達(dá)Amp C酶。可通過頭孢西丁三維試驗(yàn)或基于硼酸/氯唑西林的抑制試驗(yàn)進(jìn)行表型篩選。

③ 碳青霉烯酶表型檢測(cè)方法主要有：Carba NP試驗(yàn)，通過檢測(cè)細(xì)菌對(duì)亞胺培南的水解能力判斷是否產(chǎn)碳青霉烯酶，操作簡單但可能漏檢部分類型。改良碳青霉烯滅活試驗(yàn)(mCIM)和EDTA協(xié)同碳青霉烯滅活試驗(yàn)(eCIM)可區(qū)分產(chǎn)碳青霉烯酶的類型。若eCIM陽性，提示產(chǎn)金屬酶；若eCIM陰性，則提示產(chǎn)絲氨酸碳青霉烯酶。

另外，聯(lián)合藥敏試驗(yàn)通過在體外篩選具有協(xié)同作用的藥物組合(如多黏菌素、替加環(huán)素等與β內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)用),可為臨床制定聯(lián)合方案提供依據(jù)。但需注意體外協(xié)同性并非臨床治療成功的保證，需結(jié)合患者具體情況綜合判斷。

04

新型-β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑

臨床在用的有7種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，如頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦、氨曲南-阿維巴坦、舒巴坦-度洛巴坦、頭孢洛生-他唑巴坦、美羅培南-韋博巴坦（中國未上市）、頭孢吡肟-他尼硼巴坦（中國未上市）。7種主要具有III期臨床研究結(jié)果的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的抗菌活性、作用機(jī)制、耐藥率等有一定差異，將在下文中詳細(xì)描述。其在腎功能正常的成人中的用法用量和藥代動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)詳見表1。

表1 七種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑用法用量及藥代動(dòng)力學(xué)（PK）參數(shù)

(一) 頭孢他啶-阿維巴坦(CZA-AVI)

1. 作用機(jī)制和抗菌活性

頭孢他啶通過與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖合成，導(dǎo)致細(xì)菌裂解死亡，而阿維巴坦通過與β-內(nèi)酰胺酶活性中心絲氨酸共價(jià)結(jié)合形成可逆但穩(wěn)定的酶-抑制劑復(fù)合體，從而阻止頭孢他啶被水解。阿維巴坦可以有效抑制Ambler A類(如KPC、ESBLs)、C類(如Amp C)、D類(如OXA-48)酶；但對(duì)MBLs(如NDM、VIM、IMP)無效。頭孢他啶-阿維巴坦具有廣譜的抗菌活性，尤其針對(duì)多重耐藥的革蘭陰性菌,對(duì)產(chǎn)ESBLs、AmpC、KPC和OXA-48型酶的腸桿菌目細(xì)菌表現(xiàn)出很高的抗菌活性；對(duì)多重耐藥銅綠假單胞菌，包括CRPA具有一定的抗菌活性；對(duì)洋蔥伯克霍爾德菌復(fù)合群有效，包括對(duì)多重耐藥和泛耐藥菌株；對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌活性有限，但與氨曲南聯(lián)合時(shí)可恢復(fù)對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌的活性。頭孢他啶-阿維巴坦對(duì)產(chǎn)MBLs的革蘭陰性菌無抗菌活性，對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的活性有限，阿維巴坦不能改善對(duì)頭孢他啶耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感性。

在一項(xiàng)評(píng)估頭孢他啶-阿維巴坦對(duì)多重耐藥的腸桿菌目和銅綠假單胞菌體外藥敏的大型多中心研究中，對(duì)超過36,000株腸桿菌目細(xì)菌，頭孢他啶-阿維巴坦的敏感率為99.9%,其中包括99.6%的ESBL陽性分離株和97.5%的CRE分離株;對(duì)近8,000株銅綠假單胞菌臨床分離株，頭孢他啶-阿維巴坦的總體敏感率為97.1%,其中包括81.3%的頭孢他啶耐藥菌株和71.8%的對(duì)常規(guī)抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類藥物耐藥的菌株。中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(CHINET)2024年細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，產(chǎn)KPC酶的CRKP對(duì)頭孢他啶-阿維巴坦的敏感率為98.7%,碳青霉烯類耐藥的銅綠假單胞菌對(duì)頭孢他啶-阿維巴坦的敏感率為81.9%。

2. 耐藥率及耐藥機(jī)制

在兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RECAPTURE和REPROVE研究)中，頭孢他啶-阿維巴坦治療期間出現(xiàn)耐藥的患者比例較低，約為1.6%~2%。在真實(shí)世界的觀察性研究中，特別是在治療產(chǎn)KPC的肺炎克雷伯菌引起的感染時(shí)，頭孢他啶-阿維巴坦治療期間出現(xiàn)耐藥的患者比例約10%~14%。這種耐藥性通常在治療開始后的10-19天內(nèi)出現(xiàn)。一項(xiàng)針對(duì)革蘭陰性菌頭孢他啶-阿維巴坦耐藥的全球薈萃分析顯示，頭孢他啶-阿維巴坦在革蘭陰性菌中的耐藥率從2015-2020年間221,278株革蘭陰性桿菌分離株的5.6%顯著上升至2021-2024年間285,978株分離株的13.2%,其中非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的耐藥率為25.8%,腸桿菌目為6.1%。地區(qū)分析顯示亞洲耐藥率為19.3%，非洲13.6%，歐洲11%，南美洲6.1%，北美洲5.3%。

頭孢他啶-阿維巴坦的耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，既包括細(xì)菌的天然耐藥，也包括在治療壓力下出現(xiàn)的獲得性耐藥。最常見的天然耐藥機(jī)制是存在MBLs和某些D類β-內(nèi)酰胺酶(腸桿菌目中的OXA-10或OXA-48除外)，最常見的獲得性耐藥機(jī)制是blaKPC基因突變，通過點(diǎn)突變、插入或缺失突變改變KPC酶的構(gòu)象，使之增強(qiáng)與頭孢他啶的結(jié)合能力、降低與阿維巴坦的結(jié)合能力，從而降低了阿維巴坦的抑酶能力，導(dǎo)致耐藥。其他耐藥機(jī)制包括外排泵活性增強(qiáng)、膜孔蛋白缺失以及blaKPC基因表達(dá)上調(diào)，PBPs的點(diǎn)突變也與頭孢他啶耐藥相關(guān)，且無法被阿維巴坦逆轉(zhuǎn)。

(二) 亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦(IMI-REL)

1. 作用機(jī)制和抗菌活性

亞胺培南屬于碳青霉烯類抗菌藥物，通過與PBP2和PBP1b結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖合成，導(dǎo)致細(xì)菌裂解死亡，發(fā)揮廣譜抗菌作用；西司他丁是一種腎去氫肽酶抑制劑，保護(hù)亞胺培南不被腎臟代謝，并降低亞胺培南的腎毒性，無抗菌活性；瑞來巴坦是一種非β-內(nèi)酰胺二氮雜雙環(huán)辛烷(DBO)抑制劑，保護(hù)亞胺培南不被Ambler A類(ESBLs,KPCs)和C類(AmpC)β-內(nèi)酰胺酶降解，三藥協(xié)同可以增強(qiáng)對(duì)耐藥革蘭陰性菌(尤其是產(chǎn)酶菌)的抗菌活性。瑞來巴坦對(duì)Ambler B類碳青霉烯酶、OXA-48酶無活性。

在一項(xiàng)關(guān)于全球革蘭陰性菌分離株AMR趨勢(shì)的全球監(jiān)測(cè)計(jì)劃SMART研究中，針對(duì)2015-2018年間我國7個(gè)地理區(qū)域、22家醫(yī)院收集的8,781例腸桿菌目分離株(其中大腸埃希菌53.3%,肺炎克雷伯菌33.6%，陰溝腸桿菌6.2%),對(duì)亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦的總體敏感率為95.2%,其中腹腔感染、呼吸道感染及尿路感染來源菌株的敏感率分別為95.8%、91.4%和96.6%。此外，亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦對(duì)亞胺培南不敏感腸桿菌目菌株的總體敏感性恢復(fù)率達(dá)66.3%。該研究同時(shí)在我國21個(gè)中心(7個(gè)地區(qū))共收集1,886株銅綠假單胞菌和1889株鮑曼不動(dòng)桿菌分離株，對(duì)于銅綠假單胞菌，采用CLSI折點(diǎn)(≤2mg/L)時(shí)，亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦的總體敏感率為84.2%,而亞胺培南僅為55.7%;亞胺培南不敏感菌株對(duì)亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦的敏感率達(dá)64.4%;對(duì)于多重耐藥菌株，瑞來巴坦能使亞胺培南的敏感率從25.2%提升至65.8%。

2. 耐藥率及耐藥機(jī)制

在表達(dá)KPC的假單胞菌屬和克雷伯菌屬中，亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦耐藥發(fā)生率極低。一項(xiàng)針對(duì)2017-2022年中國廣州三所三級(jí)醫(yī)院的住院患者分離的782株KPC-Kp菌株的體外藥敏研究中，僅發(fā)現(xiàn)6株(0.8%)對(duì)亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦耐藥，其中5株對(duì)頭孢他啶-阿維巴坦和亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦同時(shí)耐藥。研究表明，blaKPC突變與頭孢他啶-阿維巴坦高耐藥有關(guān)，而膜孔蛋白OmpK36突變和blaKPC表達(dá)升高存在協(xié)同效應(yīng)，這可能是亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦耐藥的重要機(jī)制。不產(chǎn)碳青霉烯酶的銅綠假單胞菌分離株對(duì)亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦的耐藥機(jī)制主要?dú)w因于PBP的特定變異、OmpK35的破壞和OmpK36的突變，這些孔蛋白的功能喪失、突變或缺失顯著減少細(xì)菌對(duì)亞胺培南的攝取，導(dǎo)致亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦的敏感率降低。

(三) 氨曲南-阿維巴坦(ATM-AVI)

1. 作用機(jī)制和抗菌活性

氨曲南屬于單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，通過與PBP結(jié)合抑制細(xì)菌肽聚糖細(xì)胞壁合成，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞裂解和死亡。氨曲南對(duì)MBL穩(wěn)定，不會(huì)被金屬酶水解，但產(chǎn)金屬酶的病原菌通常攜帶其他β-內(nèi)酰胺酶，可以滅活氨曲南。阿維巴坦可抑制Ambler A類、C類和某些D類(如OXA-48)酶，避免氨曲南被此類酶水解，從而恢復(fù)氨曲南的抗菌活性。

國內(nèi)外多篇大樣本體外研究證實(shí)氨曲南-阿維巴坦對(duì)CRE的體外敏感率為92.5%~100%。2023年全球多中心體外監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示氨曲南-阿維巴坦對(duì)1098株CRE，無論產(chǎn)KPC、MBL、OXA-48、不產(chǎn)碳青霉烯酶的菌株，敏感率均在97.6%以上(MIC≤8mg/L),顯著優(yōu)于頭孢他啶-阿維巴坦(68%)和美羅培南-韋博巴坦(61%)。全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(CARSS)收集自我國31個(gè)省、市和自治區(qū)151所醫(yī)療機(jī)構(gòu)2021年1~6月臨床分離的CRKP4314株和CRE(除外CRKP)946株，藥敏結(jié)果顯示，氨曲南-阿維巴坦對(duì)產(chǎn)酶和不產(chǎn)碳青霉烯酶的CRKP菌株敏感率均>94%，對(duì)產(chǎn)KPC、產(chǎn)MBL、不產(chǎn)碳青霉烯酶的CRE(除外CRKP)敏感率分別為98.5%、96.3%、82.1%。氨曲南-阿維巴坦對(duì)銅綠假單胞菌的活性欠佳。在一項(xiàng)收集的11842株國際銅綠假單胞菌臨床分離株中，無論是否產(chǎn)MBL,氨曲南-阿維巴坦的MIC90均為32μg/mL。

2. 耐藥率及耐藥機(jī)制

國內(nèi)外多篇大樣本體外研究證實(shí)氨曲南-阿維巴坦對(duì)CRE的體外耐藥率為0%~7.5%。腸桿菌目細(xì)菌對(duì)氨曲南-阿維巴坦產(chǎn)生耐藥涉及多種機(jī)制，主要包括β-內(nèi)酰胺酶的過度產(chǎn)生或突變，導(dǎo)致氨曲南的水解速率增加和阿維巴坦的親和力降低。ESBL和AmpC β-內(nèi)酰胺酶的過表達(dá)可以更有效地水解氨曲南，使其失效；而β-內(nèi)酰胺酶的某些突變(例如，活性位點(diǎn)結(jié)構(gòu)擴(kuò)大)會(huì)降低阿維巴坦抑制這些酶的能力。此外，PBP-3突變和外排泵的激活也參與耐藥。肺炎克雷伯菌的外膜孔蛋白(OmpK35, OmpK36, OmpK37)的結(jié)構(gòu)改變或數(shù)量減少也是導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)氨曲南敏感性下降的原因。在膜孔蛋白缺陷的背景下，碳青霉烯酶基因(例如blaKPC-2)的過表達(dá)進(jìn)一步加劇了耐藥水平的升高。AcrAB-TolC外排泵的過表達(dá)和OmpK35產(chǎn)生減少等機(jī)制也被證明會(huì)導(dǎo)致對(duì)氨曲南-阿維巴坦耐藥。

(四) 舒巴坦-度洛巴坦(SUL-DUR)

1. 作用機(jī)制和抗菌活性

舒巴坦是一種不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，是A類絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，更重要的是，其本身也可通過與鮑曼不動(dòng)桿菌的PBP1和PBP3飽和結(jié)合，阻止細(xì)菌細(xì)胞壁的合成過程，從而產(chǎn)生對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的殺菌活性，而其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑均無此作用。度洛巴坦是一種新型二氮雜二環(huán)辛烷(DBO)結(jié)構(gòu)的非β內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，能抑制絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶，顯著降低舒巴坦被這些酶水解的風(fēng)險(xiǎn)，從而使舒巴坦能夠更有效地到達(dá)PBP,發(fā)揮其殺菌作用。相較于其他DBO結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，度洛巴坦不僅增加了對(duì)D類酶的抑制作用，并進(jìn)一步提升了對(duì)A類和C類酶的抑制效果，對(duì)目前絕大部分D類碳青霉烯酶OXA家族的β-內(nèi)酰胺酶(包括OXA-23、OXA-24/40、OXA-51、OXA-58、OXA-48等)均表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制活性，而鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)β內(nèi)酰胺類藥物產(chǎn)生耐藥的最常見原因即是產(chǎn)生D類酶(主要是OXA-23)。

2. 耐藥率及耐藥機(jī)制

根據(jù)中國CHINET耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2024年數(shù)據(jù)，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)舒巴坦-度洛巴坦的耐藥率為2.3%?，F(xiàn)有報(bào)道顯示，CARB對(duì)于舒巴坦-度洛巴坦產(chǎn)生高水平耐藥的主要原因包括產(chǎn)MBL及PBP3突變。另有體外研究發(fā)現(xiàn)，AdeIJK外排泵對(duì)度洛巴坦的外排作用可能在特定CRAB分離株中參與了舒巴坦-度洛巴坦耐藥性的形成。

(五) 頭孢洛生-他唑巴坦(C/T)

1. 作用機(jī)制和抗菌活性

頭孢洛生是一種新型第3代頭孢類抗菌藥物，通過與PBPs特異性結(jié)合，破壞細(xì)菌細(xì)胞壁合成，從而發(fā)揮抗菌作用，頭孢洛生對(duì)革蘭陰性菌(尤其是銅綠假單胞菌)具有很高的親和力，能夠克服銅綠假單胞菌常見的外排泵、膜孔蛋白缺失及AmpC過表達(dá)等耐藥機(jī)制。他唑巴坦是一種傳統(tǒng)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可保護(hù)頭孢洛生不被水解，對(duì)碳青霉烯酶(如KPC、NDM)活性有限，在產(chǎn)ESBL的腸桿菌目菌株中仍能顯著擴(kuò)大頭孢洛生的抗菌譜，但通常不建議將其用于治療產(chǎn)AmpC酶的腸桿菌目細(xì)菌感染。

頭孢洛生-他唑巴坦最具優(yōu)勢(shì)的特點(diǎn)是對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性強(qiáng)，尤其對(duì)多重耐藥和廣泛耐藥的銅綠假單胞菌菌株依然保持著很高的活性；對(duì)腸桿菌目細(xì)菌也具有廣譜抗菌活性，尤其對(duì)于產(chǎn)ESBL的菌株同樣有效。在SMART研究中，來自美國的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，銅綠假單胞菌對(duì)頭孢洛生-他唑巴坦的敏感率可高達(dá)97%,高于頭孢他啶-阿維巴坦(95%)和亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦(91%),且該藥物對(duì)78%的多重耐藥的銅綠假單胞菌(MDR-PA)和74%的難治性耐藥銅綠假單胞菌(DTR-PA)有效;來自中國的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，銅綠假單胞菌對(duì)頭孢洛生-他唑巴坦的敏感率可高達(dá)81.9%，68.6%的MDR-PA、59.6%的泛耐藥銅綠假單胞菌對(duì)頭孢洛生-他唑巴坦保持敏感，同時(shí)，腸桿菌目細(xì)菌對(duì)頭孢洛生-他唑巴坦的總體敏感率為79.5%,其中大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的敏感率分別為89.3%和68.0%,產(chǎn)ESBL且非碳青霉烯類耐藥菌株對(duì)頭孢洛生-他唑巴坦的敏感性較高，腸桿菌目細(xì)菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的敏感率分別為81.0%、87.9%和72.3%。

2. 耐藥率及耐藥機(jī)制

SMART研究顯示，2016~2021年間全球多中心獲取的銅綠假單胞菌臨床分離株對(duì)頭孢洛生-他唑巴坦的耐藥率為7.9%,該耐藥現(xiàn)象在東歐(16.7%)和拉丁美洲(12.2%)最為普遍。在非隨機(jī)研究中，有系列病例報(bào)道顯示銅綠假單胞菌在頭孢洛生-他唑巴坦治療過程中對(duì)其產(chǎn)生耐藥的發(fā)生率在9.7%~14%,此外，DTR-PA感染復(fù)發(fā)后，再次使用頭孢洛生-他唑巴坦，細(xì)菌耐藥的風(fēng)險(xiǎn)較高。AmpC β-內(nèi)酰胺酶(在銅綠假單胞菌中也稱"銅綠假單胞菌源性頭孢菌素酶”，PDC)的過表達(dá)和基因突變導(dǎo)致結(jié)構(gòu)修飾是頭孢洛生-他唑巴坦最常見的耐機(jī)制，PDC編碼基因發(fā)生氨基酸替換、插入或缺失會(huì)導(dǎo)致對(duì)頭孢洛生的水解效率提高，從而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，這些基因改變最常發(fā)生在PDC基因的一個(gè)特定區(qū)域-Ω環(huán)的內(nèi)部或附近。鑒于他唑巴坦對(duì)碳青霉烯酶無抑制活性，產(chǎn)碳青霉烯酶也是導(dǎo)致銅綠假單胞菌對(duì)頭孢洛生-他唑巴坦產(chǎn)生耐藥的機(jī)制之一。

(六) 頭孢吡肟-他尼硼巴坦(FTB)

1. 作用機(jī)制和抗菌活性

頭孢吡肟作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成的PBP,破壞細(xì)胞壁形成，從而發(fā)揮殺菌作用。

頭孢吡肟-他尼硼巴坦顯示出對(duì)CRE和CRPA的體外高活性，包括產(chǎn)NDM、VIM、KPC、AmpC、OXA-48和ESBLs的菌株。對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌和伯克霍爾德菌復(fù)合體具有體外活性，對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌及產(chǎn)IMP酶的CRE活性較弱。全球耐藥性監(jiān)測(cè)項(xiàng)目(GEARS)顯示，頭孢吡肟-他尼硼巴坦對(duì)腸桿菌目細(xì)菌的敏感率高達(dá)99.5%。在耐藥的腸桿菌目細(xì)菌中，頭孢吡肟-他尼硼巴坦對(duì)多重耐藥的菌株和頭孢洛生-他唑巴坦耐藥菌株的抑制率超過95%，對(duì)美羅培南-韋博巴坦耐藥和頭孢他啶-阿維巴坦耐藥菌株的抑制率超過80%。頭孢吡肟-他尼硼巴坦對(duì)銅綠假單胞菌的敏感率為96.5%。在耐藥的銅綠假單胞菌菌株中，頭孢吡肟-他尼硼巴坦對(duì)美羅培南耐藥、美羅培南-韋博巴坦耐藥、頭孢他啶-阿維巴坦和頭孢洛生-他唑巴坦耐藥的菌株的抑制率分別超過了85%、80%和70%。尤其在產(chǎn)NDM的CRE菌種中，頭孢吡肟-他尼硼巴坦的抑制率達(dá)84.6%。

2. 耐藥率及耐藥機(jī)制

體外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)NDM的CRE菌株中，頭孢吡肟-他尼硼巴坦的耐藥率約22.5%。腸桿菌目細(xì)菌的全基因組測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)，與頭孢吡肟-他尼硼巴坦的MIC≥16mg/L相關(guān)的潛在機(jī)制包括產(chǎn)IMP型碳青霉烯酶、PBP3突變、外膜孔蛋白缺陷以及外排泵上調(diào)。在肺炎克雷伯菌中，全基因組測(cè)序鑒定出OmpA、OmpR、OmpK35和OmpK36等孔蛋白的突變與頭孢吡肟-他尼硼巴坦MIC升高相關(guān)，且耐藥菌株同時(shí)攜帶NDM-1或NDM-5、CTX-M-15及一種或多種D類酶。在頭孢吡肟-他尼硼巴坦MIC升高的銅綠假單胞菌全基因組測(cè)序顯示同時(shí)存在IMP型酶、PBP3突變、外排泵高表達(dá)及AmpC(PDC)過表達(dá)等多種耐藥機(jī)制。

(七) 美羅培南-韋博巴坦(MER-VAB)

1. 作用機(jī)制和抗菌活性

美羅培南能夠穿透大多數(shù)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的細(xì)胞壁，與青霉素結(jié)合蛋白(PBP)靶點(diǎn)結(jié)合。美羅培南對(duì)大多數(shù)由革蘭陰性菌和革蘭陽性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶(包括青霉素酶和頭孢菌素酶)具有穩(wěn)定性，但可被碳青霉烯酶水解。

體外證實(shí)美羅培南-韋博巴坦對(duì)產(chǎn)KPC以及SME、IMI等其他A類碳青霉烯酶和C類頭孢菌素酶的腸桿菌目細(xì)菌均有效；但對(duì)B類金屬β-內(nèi)酰胺酶(MBL，如NDM、VIM、IMP)及D類(如OXA-48)碳青霉烯酶無活性。韋博巴坦不能增強(qiáng)美羅培南對(duì)銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌的活性。

2. 耐藥率及耐藥機(jī)制

美羅培南-韋博巴坦對(duì)產(chǎn)KPC的CRE體外敏感率95.3%~99.1%，對(duì)產(chǎn)B類酶或者D類酶的CRE無抗菌活性，對(duì)孔蛋白突變伴外排泵過表達(dá)的革蘭陰性菌亦無活性。研究證實(shí)，該藥物對(duì)OmpK35與OmpK36孔蛋白失活及AcrA過表達(dá)菌株的抗菌活性顯著降低。美羅培南-韋博巴坦耐藥菌株通過產(chǎn)MBL(MIC值16至≥64mg/L)，或ompK37孔蛋白表達(dá)降低和/或AcrAB-TolC外排泵系統(tǒng)高表達(dá)(MIC值16mg/L)導(dǎo)致耐藥。因OmpK35與OmpK36表達(dá)缺失導(dǎo)致的美羅培南-韋博巴坦耐藥菌株，其MIC值較僅攜帶相同β-內(nèi)酰胺酶而無孔蛋白改變的菌株升高8~16倍。此外，存在OmpK35基因突變或同時(shí)攜帶blaKPC與blaOXA-48樣/blaNDM-1基因的菌株，其美羅培南-韋博巴坦的MIC值均顯著升高(≥8mg/L)。

05

基于藥敏及酶型檢測(cè)的精準(zhǔn)抗感染方案

臨床問題1：碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌的治療是否需要進(jìn)行表型藥敏和酶型檢測(cè)？

推薦意見1：碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌的治療推薦積極進(jìn)行表型藥敏和酶型檢測(cè)，并動(dòng)態(tài)隨訪。（證據(jù)分級(jí)5，推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）

證據(jù)總結(jié)：
細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是最常見且最重要的耐藥機(jī)制，在革蘭陰性菌中尤為突出。β-內(nèi)酰胺酶的檢測(cè)不僅是診斷耐藥菌感染、揭示其耐藥機(jī)制的基石，更是指導(dǎo)個(gè)體化精準(zhǔn)治療、避免無效用藥、改善患者臨床結(jié)局的核心依據(jù)。由于不同類型的β-內(nèi)酰胺酶具有不同的底物譜，精確鑒定酶的類別能夠預(yù)測(cè)細(xì)菌對(duì)特定β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的耐藥情況。

由此可見，隨著新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的陸續(xù)上市，其臨床應(yīng)用高度依賴于對(duì)β-內(nèi)酰胺酶類型的準(zhǔn)確識(shí)別，精確的β-內(nèi)酰胺酶檢測(cè)使得“精準(zhǔn)醫(yī)療”在抗感染領(lǐng)域成為可能。

臨床問題2：當(dāng)碳青霉烯酶檢測(cè)不可及，碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性菌感染的經(jīng)驗(yàn)性治療如何考慮？

推薦意見2：當(dāng)碳青霉烯酶檢測(cè)不可及，治療碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性菌感染時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)基于當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)、患者的感染部位、嚴(yán)重程度和基礎(chǔ)疾病綜合評(píng)估。（證據(jù)分級(jí)5，推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）

證據(jù)總結(jié)：
產(chǎn)碳青霉烯酶是CRE最重要的耐藥機(jī)制，KPC、NDM、VIM、IMP和OXA-48家族酶是全球流行的五大主要碳青霉烯酶，來自美國的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)碳青霉烯酶菌株占所有CRE的35%~59%，其中86%~92%為KPC酶，來自中國的大規(guī)模數(shù)據(jù)則顯示CRKP分離株中98.2%產(chǎn)碳青霉烯酶，其中KPC酶占89.4%。

當(dāng)碳青霉烯酶檢測(cè)不可及，對(duì)于CRE的治療可選擇頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦以及美羅培南-韋博巴坦等對(duì)于KPC酶有強(qiáng)大的抑制能力的酶抑制劑復(fù)方制劑。以下情況需考慮患者存在感染產(chǎn)MBLs細(xì)菌的高風(fēng)險(xiǎn)：一是過去12個(gè)月內(nèi)在MBLs高流行地區(qū)住院史，或既往的培養(yǎng)結(jié)果曾鑒定出產(chǎn)MBLs的菌株；二是特殊人群中CRE攜帶MBLs的比例高，如血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者感染的CRKP菌株攜帶MBLs的比例可高達(dá)17%~24%，兒童CRKP感染患者M(jìn)BLs攜帶率遠(yuǎn)高于成人患者，可達(dá)60%~70%，中國碳青霉烯類耐藥的大腸埃希菌、陰溝腸桿菌分離株產(chǎn)NDM比例可高達(dá)75%，上述患者的經(jīng)驗(yàn)性治療可考慮覆蓋產(chǎn)金屬酶的CRE，可選擇的新型酶抑制劑復(fù)方制劑包括氨曲南-阿維巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南、頭孢吡肟-他尼硼巴坦等。

銅綠假單胞菌的耐藥機(jī)制復(fù)雜，常常是由包括產(chǎn)碳青霉烯酶在內(nèi)的多種耐藥機(jī)制共同作用的結(jié)果，在全球多中心的流行病學(xué)研究中，CRPA中的碳青霉烯酶基因攜帶率在22%~33%，這使得CRPA、DTR-PA的經(jīng)驗(yàn)性治療變得更為復(fù)雜。對(duì)于碳青霉烯類不敏感，但傳統(tǒng)β內(nèi)酰胺類藥物（例如頭孢他啶、頭孢吡肟等）保持敏感的CRPA感染，仍應(yīng)使用敏感的傳統(tǒng)β-內(nèi)酰胺類藥物，并建議使用大劑量、延長輸注時(shí)間的給藥方式。對(duì)于新型酶抑制劑復(fù)方制劑的應(yīng)用，現(xiàn)有臨床研究主要聚焦在與傳統(tǒng)藥物（如碳青霉烯、多黏菌素、氨基糖苷類等）的比較，且通常針對(duì)MDR-PA而非DTR-PA。一項(xiàng)納入200例耐藥銅綠假單胞菌感染患者的觀察性研究顯示，接受頭孢洛生-他唑巴坦治療的患者組有81%獲得良好臨床結(jié)局，優(yōu)于接受多黏菌素或氨基糖苷類治療方案的患者組（61%）。對(duì)五項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)RCT研究的匯總數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，95例MDR-PA感染患者中，頭孢他啶-阿維巴坦治療組與碳青霉烯治療組分別有57%和54%獲得良好臨床應(yīng)答。一項(xiàng)觀察性研究比較了接受頭孢洛生-他唑巴坦與頭孢他啶-阿維巴坦治療的各100例MDR-PA感染患者，兩組死亡率均約為40%。另有一項(xiàng)納入24例亞胺培南不敏感銅綠假單胞菌感染患者的臨床試驗(yàn)顯示，接受亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦治療的患者有81%獲得良好臨床應(yīng)答，而接受亞胺培南-西司他丁聯(lián)合多黏菌素治療的患者有63%獲得良好臨床應(yīng)答。基于以上現(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)，頭孢洛生-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦和亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦是對(duì)于DTR-PA感染經(jīng)驗(yàn)性治療可選擇的新型酶抑制劑復(fù)方制劑。此外，新型鐵載體類頭孢菌素頭孢德羅對(duì)碳青霉烯類不敏感銅綠假單胞菌的敏感率可高達(dá)90%以上，且對(duì)產(chǎn)MBL的銅綠假單胞菌仍有效。

鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯產(chǎn)生耐藥的最常見原因是產(chǎn)生D類酶，尤其OXA-23酶。CRAB感染首選含舒巴坦制劑的聯(lián)合治療方案，包括舒巴坦-度洛巴坦聯(lián)合碳青霉烯酶烯類藥物（可選亞胺培南-西司他丁、美羅培南），大劑量舒巴坦（每日9g舒巴坦，可選頭孢哌酮-舒巴坦、氨芐西林-舒巴坦以及單劑型舒巴坦）聯(lián)合至少一種對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌具有抗菌活性的藥物，可作為聯(lián)合用藥的包括多黏菌素、新型四環(huán)素類抗菌藥物（米諾環(huán)素、替加環(huán)素、依拉環(huán)素、奧馬環(huán)素）、鐵載體頭孢菌素頭孢德羅（詳見推薦意見7）。

酶抑制劑復(fù)方制劑以外，CRO感染經(jīng)驗(yàn)性治療可選用的藥物還包括以下幾種：

頭孢德羅是一種新型的鐵載體頭孢菌素，具有能夠穿過革蘭陰性菌細(xì)胞膜（包括多重耐藥菌）的獨(dú)特作用機(jī)制：與Fe3?結(jié)合，通過細(xì)菌鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被主動(dòng)運(yùn)輸至細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，在作用部位形成高濃度的藥物，使其在外排泵上調(diào)的情況下仍保持活性。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定：對(duì)絲氨酸型（KPC、OXA等）和金屬碳青霉烯酶（VIM、IMP、NDM等）均穩(wěn)定，因此對(duì)產(chǎn)絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶、頭孢菌素酶、金屬酶和苯唑西林酶的腸桿菌目、假單胞菌屬和不動(dòng)桿菌屬分離株均保持強(qiáng)效抗菌活性。在CRE感染的治療中，當(dāng)其他優(yōu)選藥物不可用時(shí)，頭孢德羅可作為有效治療方案。在CRAB其他治療方案失敗、不耐受或不可用時(shí)，頭孢德羅可以聯(lián)合其他有活性的藥物作為備選治療方案。也可作為治療不同部位DTR-PA感染的首選或替代方案之一。

臨床上常用的新型四環(huán)素類藥物包括替加環(huán)素、奧馬環(huán)素和依拉環(huán)素，作用機(jī)制與傳統(tǒng)四環(huán)素類藥物相似，主要通過被動(dòng)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種方式穿過細(xì)菌細(xì)胞壁，與細(xì)菌核糖體30S亞基的A位結(jié)合，阻止氨?；?tRNA與該位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制肽鏈增長，影響細(xì)菌蛋白合成，達(dá)到抑制細(xì)菌生長的作用，其抗菌活性不受碳青霉烯酶及類型的影響，即產(chǎn)碳青霉烯酶（如KPC、NDM、OXA-48樣酶）和不產(chǎn)碳青霉烯酶的耐藥菌都可能對(duì)其敏感。2023年中國CRO指南推薦依拉環(huán)素可作為CRE和CRAB的治療選擇之一，在應(yīng)對(duì)耐藥菌感染方面發(fā)揮著重要作用。替加環(huán)素、奧馬環(huán)素和依拉環(huán)素與細(xì)菌核糖體30S亞基的親和力分別是四環(huán)素的5倍、2倍和14倍，依拉環(huán)素對(duì)CRAB體外MIC值比替加環(huán)素低2~8倍。奧馬環(huán)素更多應(yīng)用于社區(qū)獲得性感染，替加環(huán)素或依拉環(huán)素是治療CRE感染的替代選擇（不包括血流或尿路感染）。

多黏菌素是堿性多肽類藥物，主要包括多黏菌素B和多黏菌素E。多黏菌素B常用劑型為硫酸多黏菌素B，多黏菌素E常用劑型為硫酸黏菌素和黏菌素E甲磺酸鹽（CMS）?？咕饔脵C(jī)制主要包括破壞細(xì)菌細(xì)胞外膜結(jié)構(gòu)，使其通透性增加，誘導(dǎo)革蘭陰性菌細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷細(xì)菌的DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，最終導(dǎo)致細(xì)胞快速死亡。因此多黏菌素的抗菌活性不受碳青霉烯酶及類型的影響。多黏菌素B和E的抗菌譜基本一致，屬于窄譜抗菌藥物。變形桿菌屬、沙雷菌屬、普羅威登斯菌屬、摩根菌屬和洋蔥伯克霍爾德菌等細(xì)菌對(duì)多黏菌素天然耐藥；非發(fā)酵菌如銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)其高度敏感；腸桿菌目細(xì)菌，包括CRE也對(duì)其有高度敏感性。需要注意的是，多黏菌素B和硫酸黏菌素可以直接發(fā)揮抗菌活性，主要推薦用于全身嚴(yán)重感染（如血流感染、肺炎、腹腔感染等）。而CMS本身無抗菌活性，需經(jīng)腎臟代謝轉(zhuǎn)化為有抗菌活性的多黏菌素E，故CMS更常用于尿路感染。多黏菌素存在異質(zhì)性耐藥，臨床上應(yīng)避免單獨(dú)使用。

臨床問題3：治療產(chǎn)KPC酶的CRE感染，可選擇的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑有哪些？

推薦意見3：治療產(chǎn)KPC酶的CRE感染，可選擇的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑包括頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦、或美羅培南-韋博巴坦。（證據(jù)分級(jí)2a，推薦強(qiáng)度B）

證據(jù)總結(jié)：
在產(chǎn)KPC型碳青霉烯酶的CRE感染中，頭孢他啶-阿維巴坦是首選藥物之一，其體外敏感性高，臨床療效確切，一項(xiàng)基于美國31家醫(yī)學(xué)中心、2018~2022年間13929株腸桿菌目分離株的大樣本體外監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，頭孢他啶-阿維巴坦對(duì)產(chǎn)KPC酶的CRE治療有效性超過95%。CHINET 2024年細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，頭孢他啶-阿維巴坦對(duì)中國臨床分離的常見腸桿菌目細(xì)菌和銅綠假單胞菌的敏感率≥90%。

2017年的一項(xiàng)回顧性、多中心、配對(duì)隊(duì)列研究，比較了頭孢他啶-阿維巴坦與其他抗菌方案在治療CRKP血流感染中的療效與安全性，研究納入104例CRKP血流感染患者作為實(shí)驗(yàn)組，接受頭孢他啶-阿維巴坦治療，對(duì)照組是104例同期CRKP血流感染患者，接受“非頭孢他啶-阿維巴坦”方案（主要為多黏菌素、碳青霉烯類、替加環(huán)素等）治療。結(jié)果提示頭孢他啶-阿維巴坦顯著降低CRKP血流感染患者的30天死亡率，在傾向評(píng)分匹配后，頭孢他啶-阿維巴坦仍是30天死亡率下降的獨(dú)立保護(hù)因素（HR=0.56，95%CI：0.34~0.91）。2022年一項(xiàng)多中心、回顧性隊(duì)列研究，探討了在CRE血流感染患者中，快速分子檢測(cè)（針對(duì)blaKPC基因）聯(lián)合頭孢他啶-阿維巴坦使用對(duì)治療時(shí)機(jī)和死亡率的影響。研究對(duì)象為137例CRE血流感染，頭孢他啶-阿維巴坦單藥方案30天死亡率10%，而對(duì)照組多黏菌素單藥方案30天死亡率31%。多項(xiàng)臨床研究均證明，與以往用于治療產(chǎn)KPC的耐藥菌感染的方案（如多黏菌素、氨基糖苷類、替加環(huán)素、碳青霉烯等）相比，頭孢他啶-阿維巴坦能帶來更好的臨床效果和安全性。值得注意的是，頭孢他啶和阿維巴坦均具有親水性、蛋白結(jié)合率低的特性，在兔腦膜炎模型中，頭孢他啶與阿維巴坦的平均腦脊液穿透率分別為43%和38%，目前已有超過50篇使用頭孢他啶-阿維巴坦成功治療腦膜炎的病例報(bào)道，其中絕大多數(shù)病例未檢測(cè)腦脊液藥物濃度，共有17名成人和2名兒童患者取得了良好的治療效果和耐受性，提示頭孢他啶-阿維巴坦可用于治療敏感的CRE或DTR-PA導(dǎo)致的腦膜炎。

目前已發(fā)表多篇關(guān)于亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦的多中心臨床研究，一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了8項(xiàng)研究（6項(xiàng)RCT、2項(xiàng)觀察性研究），總計(jì)892例患者，感染病原體以銅綠假單胞菌和腸桿菌為主。結(jié)果顯示亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦與亞胺培南西司他丁+多黏菌素、亞胺培南西司他丁+安慰劑或哌拉西林-他唑巴坦相比，臨床療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦耐受性更佳，腎毒性更低；該研究納入的大部分臨床研究沒有針對(duì)耐藥菌感染亞組分析的結(jié)果。RESTORE-IMI 1臨床研究納入了對(duì)亞胺培南耐藥，但對(duì)多黏菌素及亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦敏感的耐藥菌感染患者，比較亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦與亞胺培南西司他丁+多黏菌素治療碳青霉烯類耐藥菌感染的療效與安全性。ITT分析共納入31例患者，其中7例患者為CRE感染，亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦組5例，多黏菌素+亞胺培南西司他丁組2例，兩組治療應(yīng)答率為2/5（40%）與2/2（100%）?？紤]到納入CRE感染患者數(shù)量有限，仍需更大規(guī)模的針對(duì)CRE感染患者的臨床研究來評(píng)價(jià)亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦的臨床應(yīng)用價(jià)值。基于亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦對(duì)產(chǎn)KPC腸桿菌目細(xì)菌的體外活性，對(duì)于產(chǎn)KPC的腸桿菌目細(xì)菌感染，其仍是可選的有效藥物之一。

有8項(xiàng)關(guān)于美羅培南-韋博巴坦的回顧性研究，納入的患者80%為CRE感染，主要為產(chǎn)KPC酶的CRE菌株感染者，此外也納入了其他革蘭陰性菌感染患者，這些研究顯示總體治療成功率在60%~75%，而30天死亡率約為15%~30%。一項(xiàng)基于美國PINC AI數(shù)據(jù)庫（2019-2021年）的大規(guī)模回顧性研究中，納入的CRE感染患者中455例使用美羅培南-韋博巴坦、2320例使用頭孢他啶-阿維巴坦，與頭孢他啶-阿維巴坦組相比，美羅培南-韋博巴坦組患者具有更低的機(jī)械通氣比例（35.0% vs.41.4%，p=0.010）和更低的住院死亡率（17.0% [95%CI 13.6%~20.3%] vs. 20.6% [95%CI：19.0%~22.2%]，p=0.048）。另一項(xiàng)針對(duì)意大利19家醫(yī)院的回顧性研究中，納入了342例美羅培南-韋博巴坦治療時(shí)間≥24小時(shí)的產(chǎn)KPC酶的CRKP感染成人患者，其中172例血流感染，170例為非血流感染（包括107例下呼吸道感染、30例復(fù)雜性尿路感染和33例其他部位感染），62.3%的病例采用美羅培南-韋博巴坦單藥治療，研究顯示總體30天死亡率為31.6%，感染發(fā)病48小時(shí)內(nèi)啟用治療是獨(dú)立保護(hù)因素，該研究證實(shí)了美羅培南-韋博巴坦對(duì)產(chǎn)KPC的CRKP重癥感染的治療價(jià)值，并凸顯了早期用藥的重要性。

臨床問題4：治療KPC亞型變異導(dǎo)致頭孢他啶-阿維巴坦不敏感的CRE感染，可選擇的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑有哪些？

推薦意見4：治療KPC亞型變異導(dǎo)致頭孢他啶-阿維巴坦不敏感的CRE感染，根據(jù)藥敏結(jié)果可選擇的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑包括亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦、氨曲南-阿維巴坦或美羅培南-韋博巴坦。（證據(jù)分級(jí)4，推薦強(qiáng)度C）

證據(jù)總結(jié)：
推薦對(duì)CRE感染患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)的病原學(xué)隨訪，如在治療過程中出現(xiàn)感染復(fù)發(fā)，尤其對(duì)于接受過頭孢他啶-阿維巴坦治療的患者，需要高度警惕KPC基因突變導(dǎo)致亞型變異，可選擇更換酶抑制劑復(fù)方制劑為亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦、氨曲南-阿維巴坦以及美羅培南-韋博巴坦等。此外，也有報(bào)道在KPC變異的CRKP感染病例中使用頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合敏感的碳青霉烯類藥物亞胺培南-西司他丁或美羅培南取得治療成功。

通過現(xiàn)有的體外研究，對(duì)于KPC亞型突變導(dǎo)致頭孢他啶-阿維巴坦不敏感的CRKP中，亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦對(duì)于產(chǎn)KPC-31、KPC-33、KPC-44、KPC-50、KPC-57、KPC-86的菌株仍保留有較高的敏感性；氨曲南-阿維巴坦對(duì)于產(chǎn)KPC-11、KPC-12、KPC-14、KPC-16、KPC-17、KPC-18、KPC-20、KPC-21、KPC-22、KPC-24、KPC-25、KPC-26、KPC-30、KPC-33、KPC-35、KPC-71、KPC-76、KPC-78、KPC-79、KPC-112、KPC-116的菌株具有較高的敏感性；美羅培南-韋博巴坦對(duì)于產(chǎn)KPC-31、KPC-33、KPC-35、KPC-44、KPC-50、KPC-57、KPC-71、KPC-76、KPC-78、KPC-79、KPC-86、KPC-112、KPC-116的菌株亦保持敏感。但療效尚待更多的臨床研究驗(yàn)證。

臨床問題5：治療產(chǎn)D類絲氨酸酶OXA-48的CRE感染，可選擇的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑有哪些？

推薦意見5：治療產(chǎn)D類絲氨酸酶OXA-48的CRE感染，可選擇的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑為頭孢他啶-阿維巴坦。（證據(jù)分級(jí)3b，推薦強(qiáng)度B）

證據(jù)總結(jié)：
超過95%的產(chǎn)OXA-48的腸桿菌分離株對(duì)頭孢他啶-阿維巴坦敏感。2021年一項(xiàng)基于全球監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的體外研究，系統(tǒng)評(píng)估了產(chǎn)OXA-48碳青霉烯酶腸桿菌目細(xì)菌的流行趨勢(shì)，并比較了頭孢他啶-阿維巴坦與其他新型β內(nèi)酰胺抑制劑復(fù)方制劑（如美羅培南-韋博巴坦）的體外活性，結(jié)果提示頭孢他啶-阿維巴坦、美羅培南-韋博巴坦對(duì)產(chǎn)OXA-48的CRE敏感率分別為99%和46.7%，明確頭孢他啶-阿維巴坦是目前對(duì)產(chǎn)OXA-48的CRE活性最高的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑。美羅培南-韋博巴坦和亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦對(duì)產(chǎn)OXA-48的CRE分離株作用有限，因?yàn)轫f博巴坦和瑞來巴坦不能抑制OXA-48酶，即使在體外敏感，也不建議使用。

目前關(guān)于治療產(chǎn)OXA-48菌株感染的臨床研究數(shù)據(jù)均有限，尚無比較頭孢他啶-阿維巴坦與頭孢德羅療效的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。一項(xiàng)觀察性單臂研究納入171名產(chǎn)OXA-48腸桿菌感染患者，接受頭孢他啶-阿維巴坦治療，發(fā)現(xiàn)30天死亡率為22%。2022年一項(xiàng)單中心、回顧性隊(duì)列研究，評(píng)估頭孢他啶-阿維巴坦在治療產(chǎn)OXA-48的CRKP血流感染中的真實(shí)世界療效及預(yù)后影響因素，共57例頭孢他啶-阿維巴坦治療≥72h的患者入組，結(jié)果提示頭孢他啶-阿維巴坦單藥即可在產(chǎn)OXA-48的CRKP血流感染中取得良好療效（30天死亡率<20%），無需常規(guī)聯(lián)合多黏菌素或替加環(huán)素，且盡早足量使用是改善預(yù)后的關(guān)鍵。在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，對(duì)10名接受頭孢德羅治療的產(chǎn)OXA-48腸桿菌感染患者進(jìn)行亞組分析，所有患者在第28天均存活，7例達(dá)到臨床治愈。另外，頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南可用于治療同時(shí)產(chǎn)OXA-48及NDM的CRE感染。羅馬尼亞一項(xiàng)臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)，7例同時(shí)產(chǎn)NDM酶和OXA-48酶CRKP感染患者，接受頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南治療，平均用藥時(shí)間為9天，所有患者均實(shí)現(xiàn)臨床緩解，5例患者達(dá)到微生物學(xué)轉(zhuǎn)陰。

臨床問題6：治療產(chǎn)MBL酶的CRE感染，可選擇的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑有哪些？

推薦意見6：治療產(chǎn)MBL酶的CRE感染，可選擇的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑包括氨曲南-阿維巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南、頭孢吡肟-他尼硼巴坦。（證據(jù)分級(jí)1b，推薦強(qiáng)度A）

證據(jù)總結(jié)：
據(jù)多篇研究報(bào)道，產(chǎn)MBL腸桿菌目對(duì)氨曲南-阿維巴坦的體外敏感率在全球范圍內(nèi)為92.5%~100%。目前氨曲南-阿維巴坦已經(jīng)公布了兩項(xiàng)3期臨床研究結(jié)果。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（ASSEMBLE研究）評(píng)估氨曲南-阿維巴坦（復(fù)雜性腹腔感染需聯(lián)合甲硝唑）治療產(chǎn)MBL革蘭陰性菌引起的復(fù)雜性腹腔感染、醫(yī)院獲得性肺炎/呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、復(fù)雜性尿路感染或血流感染，氨曲南-阿維巴坦組的整體臨床治愈率為41.7%，高于對(duì)照組接受最佳可及方案治療的患者（0%）；整體28天全因死亡率低于對(duì)照組（8.3% Vs.33.3%）。另一項(xiàng)多中心、平行對(duì)照III期臨床研究（REVISIT研究）在革蘭陰性菌所致的復(fù)雜性腹腔感染、醫(yī)院獲得性肺炎或者呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者中評(píng)估了氨曲南-阿維巴坦±甲硝唑?qū)Ρ让懒_培南±多黏菌素的療效、安全性和耐受性，結(jié)果顯示對(duì)于產(chǎn)MBL的細(xì)菌感染患者，在微生物學(xué)可評(píng)估分析集中氨曲南-阿維巴坦±甲硝唑組的臨床治愈率為50.0%（2/4），美羅培南±多黏菌素組為0.0%（0/1）。綜合藥理作用機(jī)制、體外藥敏數(shù)據(jù)及臨床研究數(shù)據(jù)，氨曲南-阿維巴坦可作為治療產(chǎn)MBL的CRE患者的有效治療方案。

氨曲南+頭孢他啶-阿維巴坦也可用于產(chǎn)MBL CRE感染的治療，并建議同時(shí)輸注。多篇回顧性臨床隊(duì)列研究顯示，氨曲南加頭孢他啶-阿維巴坦治療產(chǎn)MBL細(xì)菌感染患者的28天/30天死亡率顯著低于對(duì)照組。一項(xiàng)前瞻性研究評(píng)估了產(chǎn)MBL的CRE所致血流感染的治療效果，52例接受氨曲南+頭孢他啶-阿維巴坦治療的患者30天病死率為19.2%，而50例接受其他抗菌藥物治療的患者病死率為44%。另一項(xiàng)研究納入343例感染產(chǎn)MBL腸桿菌目細(xì)菌的患者，其中15例CRE產(chǎn)VIM酶，328例CRE產(chǎn)NDM酶。215例患者接受氨曲南+頭孢他啶-阿維巴坦治療、33例患者接受頭孢德羅治療、26例接受含多黏菌素方案治療。氨曲南+頭孢他啶-阿維巴坦組、頭孢德羅組和含多黏菌素方案組未經(jīng)調(diào)整的30天死亡率分別為22%、33%和50%。氨曲南+頭孢他啶-阿維巴坦使用期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者肝功能，一項(xiàng)I期研究中約40%的患者觀察到肝酶升高的不良反應(yīng)。目前真實(shí)世界數(shù)據(jù)仍局限于觀察性研究，劑量優(yōu)化、耐藥監(jiān)測(cè)及肝腎安全性需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。

頭孢吡肟-他尼硼巴坦對(duì)產(chǎn)NDM、VIM的菌株具有抗菌活性，但對(duì)產(chǎn)IMP的菌株無抗菌活性。一項(xiàng)評(píng)價(jià)頭孢吡肟-他尼硼巴坦在復(fù)雜性尿路感染的治療療效的III期RCT臨床研究中，有2例患者感染病原分別為產(chǎn)NDM-1酶的CRKP和產(chǎn)NDM-1的粘質(zhì)沙雷菌，在療效判定訪視時(shí)均獲得了臨床應(yīng)答和微生物學(xué)應(yīng)答。由于臨床數(shù)據(jù)有限，且體外敏感率數(shù)據(jù)低于氨曲南-阿維巴坦，其用于治療產(chǎn)MBL的CRE仍需更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

產(chǎn)金屬酶的耐藥菌治療方案有限，除新型酶抑制劑復(fù)方制劑以外，不同地區(qū)產(chǎn)金屬酶的CRE對(duì)頭孢德羅體外敏感率差異顯著（59.4%-97.7%）。兩項(xiàng)臨床III期RCT（CREDIBLE-CR研究和APEKS-NP研究）的研究結(jié)果顯示，頭孢德羅對(duì)產(chǎn)MBL革蘭陰性菌感染顯示出良好療效，臨床治愈率為70.8%（17/24）、微生物清除率為58.3%（14/24）、28天全因死亡率為12.5%（3/24），均優(yōu)于最佳可用療法及高劑量美羅培南對(duì)照組（分別為40.0% [4/10]、30.0% [3/10]和50.0% [5/10]）。

臨床問題7：治療CRAB感染首選何種治療方案？

推薦意見7：治療CRAB感染，首選含舒巴坦制劑的聯(lián)合治療方案，包括舒巴坦-度洛巴坦聯(lián)合碳青霉烯酶烯類藥物（可選亞胺培南-西司他丁、美羅培南），大劑量舒巴坦（每日9g舒巴坦，可選頭孢哌酮-舒巴坦、氨芐西林-舒巴坦以及單劑型舒巴坦）聯(lián)合至少一種對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌具有抗菌活性的藥物，可作為聯(lián)合用藥的藥物包括多黏菌素、新型四環(huán)素類抗菌藥物（米諾環(huán)素、替加環(huán)素、依拉環(huán)素）、鐵載體頭孢菌素頭孢德羅等。（證據(jù)分級(jí)1b，推薦強(qiáng)度A）

證據(jù)總結(jié)：
一項(xiàng)大型體外研究收集了2016~2021年來自亞太地區(qū)、歐洲、拉丁美洲、中東及北美共33個(gè)國家的5032株鮑曼-醋酸鈣不動(dòng)桿菌復(fù)合體（Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex，ABC）臨床分離株，體外藥敏結(jié)果顯示，聯(lián)合度洛巴坦后，舒巴坦對(duì)ABC菌株的MIC??和MIC??可分別降低8倍（從8μg/mL降低至1μg/mL）和32倍（從64μg/mL降低至2μg/mL）；2488株CRAB菌株中有96.9%在體外表現(xiàn)出對(duì)舒巴坦-度洛巴坦敏感。2023年一項(xiàng)全球多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)ATTACK研究評(píng)估了舒巴坦-度洛巴坦對(duì)比多黏菌素在治療CRAB感染等嚴(yán)重感染中的療效與安全性，所有受試者均使用了亞胺培南-西司他丁聯(lián)合用藥，療程7~14天。研究結(jié)果表明舒巴坦-度洛巴坦組28天全因死亡率非劣效于多黏菌素組（19.0% 比32.3%），臨床治愈率（62% vs 40%）和微生物學(xué)清除率（68% vs 42%）均顯著高于多黏菌素組，腎毒性發(fā)生率則顯著低于多黏菌素組（13% vs 38%）。體外研究顯示，舒巴坦-度洛巴坦與亞胺培南-西司他丁聯(lián)合使用能使舒巴坦-度洛巴坦的MIC降低1~2倍。二者的協(xié)同機(jī)制可能是對(duì)PBP的互補(bǔ)結(jié)合，亞胺培南快速結(jié)合PBP2，而舒巴坦優(yōu)先結(jié)合PBP3和PBP1，度洛巴坦能夠同時(shí)保護(hù)舒巴坦和亞胺培南避免被碳青霉烯酶水解；時(shí)間-殺菌曲線也顯示舒巴坦-度洛巴坦與亞胺培南在體外表現(xiàn)出協(xié)同殺菌作用。目前尚缺乏臨床研究對(duì)比舒巴坦-度洛巴坦單藥與聯(lián)合碳青霉烯類藥物之間對(duì)于CRAB感染的療效，基于現(xiàn)有的體外數(shù)據(jù)，建議舒巴坦-度洛巴坦聯(lián)合碳青霉烯酶烯類藥物（可選亞胺培南-西司他丁、美羅培南）作為CRAB感染的首選治療方案。此外，在使用舒巴坦-度洛巴坦聯(lián)合治療院內(nèi)獲得性肺炎/呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、血流感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的數(shù)篇病例報(bào)告中，含舒巴坦-度洛巴坦的其他聯(lián)合治療方案（聯(lián)合用藥包括美羅培南、替加環(huán)素、頭孢德羅等）也表現(xiàn)出了起效快、病原清除快、治療效果佳的優(yōu)勢(shì)。舒巴坦-度洛巴坦治療腦膜炎的動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足，氨芐西林-舒巴坦的研究數(shù)據(jù)表明舒巴坦的腦脊液穿透率約11%~34%，而度洛巴坦與阿維巴坦具有結(jié)構(gòu)上的高度相似性，可以合理推定其在腦脊液中的穿透性。目前已有兩例使用含舒巴坦-度洛巴坦的聯(lián)合方案成功治療CRAB腦膜炎的病例報(bào)道，其中一名成人CRAB腦膜炎患者在使用舒巴坦-度洛巴坦的第7天（腦脊液指標(biāo)已正常后）檢測(cè)了血漿和腦脊液樣本中的藥物濃度，結(jié)果表明舒巴坦的腦脊液穿透率約為10%~37%，度洛巴坦約為9%~26%。這些數(shù)據(jù)顯示出舒巴坦-度洛巴坦在治療CRAB中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的潛力。

CRAB具有多種耐藥機(jī)制，在一項(xiàng)全球多中心的調(diào)查結(jié)果中，91%的CRAB菌株攜帶碳青霉烯酶基因，其中blaOXA-23占88%，然而極少比例的CRAB因產(chǎn)金屬酶給臨床治療帶來了更大的困難。一項(xiàng)針對(duì)全球47個(gè)國家313株CRAB菌株的分子流行病學(xué)研究顯示，MBL基因的檢出率為2.2%（7株），大部分產(chǎn)MBL的CRAB菌株分離自亞洲和非洲。由于度洛巴坦不能抑制MBL，金屬酶也是CRAB對(duì)舒巴坦-度洛巴坦產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制之一。對(duì)于這類CRAB感染，頭孢德羅、新型四環(huán)素類藥物（米諾環(huán)素/替加環(huán)素/依拉環(huán)素）、多黏菌素等藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療是可選擇的治療方案。

臨床問題8：治療DTR-PA感染，可選擇的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑有哪些？

推薦意見8：治療DTR-PA感染，可選擇的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑包括頭孢洛生-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦；治療產(chǎn)金屬酶的DTR-PA感染可選擇頭孢德羅。（證據(jù)分級(jí)3b，推薦強(qiáng)度B）

證據(jù)總結(jié)：
銅綠假單胞菌的耐藥機(jī)制復(fù)雜，常是由包括碳青霉烯酶在內(nèi)的多種耐藥機(jī)制共同作用的結(jié)果，例如外膜孔蛋白（特別是OprD）的缺失或突變、外排泵（如MexAB-OprM）的上調(diào)、AmpCβ-內(nèi)酰胺酶的過表達(dá)以及生物膜形成等。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究（POP研究）中，對(duì)來自10個(gè)國家的972株CRPA分離株進(jìn)行分析，其中22%（211/972）檢測(cè)到碳青霉烯酶基因；在ERACE-PA全球監(jiān)測(cè)計(jì)劃中，對(duì)807株CRPA菌株進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)33%產(chǎn)碳青霉烯酶。頭孢洛生-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦是對(duì)耐藥銅綠假單胞菌臨床分離株具有較強(qiáng)活性的新型酶抑制劑復(fù)方制劑。美國監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)匯總顯示，這三種藥物對(duì)碳青霉烯類不敏感銅綠假單胞菌的敏感率分別約為90%、85%和86%。這些新型酶抑制劑復(fù)方制劑對(duì)于DTR-PA的敏感性差異主要源于β-內(nèi)酰胺酶不同的流行情況，例如，頭孢洛生-他唑巴坦對(duì)產(chǎn)KPC酶的銅綠假單胞菌無活性，因此在KPC酶流行的地區(qū)（如拉丁美洲、中國）其敏感率會(huì)下降。頭孢他啶-阿維巴坦對(duì)產(chǎn)GES酶的銅綠假單胞菌具有較高的活性，但亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦對(duì)GES酶效果較差，因此在GES酶流行地區(qū)（如西班牙），頭孢他啶-阿維巴坦的敏感率可能高于其他新型酶抑制劑復(fù)方制劑。由于頭孢洛生-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦和亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦均對(duì)產(chǎn)金屬酶（如NDM、VIM）的銅綠假單胞菌無效，在金屬酶流行的地區(qū)（如拉丁美洲、中東），這些藥物的敏感比例均會(huì)下降。若耐藥銅綠假單胞菌分離株對(duì)頭孢洛生-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦和亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦均耐藥，需考慮產(chǎn)MBL的可能。因此，針對(duì)耐藥銅綠假單胞菌感染，應(yīng)獲取這三種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的藥敏結(jié)果以指導(dǎo)治療決策。

此外，新型鐵載體類頭孢菌素頭孢德羅對(duì)碳青霉烯類不敏感銅綠假單胞菌的敏感率可高達(dá)90%以上，且對(duì)產(chǎn)MBL的銅綠假單胞菌仍有效。關(guān)于使用頭孢德羅治療產(chǎn)MBL銅綠假單胞菌感染的臨床數(shù)據(jù)有限，在CREDIBLE-CR與APEKS-NP兩項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照研究中，病原為銅綠假單胞菌的病例共11例（CREDIBLE-CR研究：7例；APEKS-NP研究：4例），其中頭孢德羅組共6例、對(duì)照組共5例。兩項(xiàng)研究未單獨(dú)分析產(chǎn)MBL銅綠

06

耐藥菌感控

不同國家和地區(qū)基于循證證據(jù)制定了多部耐藥菌感染防控指南和共識(shí)，側(cè)重點(diǎn)各有不同，但一致推薦的措施包括：手衛(wèi)生、環(huán)境清潔消毒、接觸隔離、針對(duì)性的主動(dòng)監(jiān)測(cè)以及抗菌藥物合理應(yīng)用與管理，采取任何單一措施降低CRO感染/定植率的效果均非常有限。因此，推薦采取多模式干預(yù)措施，有望達(dá)到CRO感染最大的防控效果。

此外，人員規(guī)范化專業(yè)培訓(xùn)對(duì)這些措施的有效落實(shí)至關(guān)重要，推薦對(duì)所有醫(yī)生、護(hù)理人員、醫(yī)技人員、保潔人員和陪護(hù)人員進(jìn)行培訓(xùn)和宣教。其中保潔和陪護(hù)等第三方管理人員缺乏醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生教育背景，是CRO感染防控的重點(diǎn)管理對(duì)象，應(yīng)根據(jù)其文化水平分別進(jìn)行強(qiáng)化培訓(xùn)和宣教。

參考文獻(xiàn)：

國家傳染病醫(yī)學(xué)中心，武漢大學(xué)醫(yī)院管理研究所，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專家共識(shí). 中華傳染病雜志，2026，44: E01-E49.

來源：《臨床用藥評(píng)價(jià)》