玫瑰痤瘡是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，以面部紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張和炎癥反應(yīng)為主要特征，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前臨床治療紅斑主要依靠溴莫尼定等血管收縮劑，但存在療效短暫、停藥后反跳性紅斑以及接觸性皮炎等副作用。血管異常擴(kuò)張是玫瑰痤瘡紅斑的核心病理機(jī)制，但調(diào)控血管收縮的分子機(jī)制尚不明確。近年來，代謝物在血管功能調(diào)控中的作用日益受到關(guān)注，探索代謝物如何影響皮膚血管功能可能為玫瑰痤瘡治療提供新思路。

2026年3月6日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院李吉教授、鄧智利研究員及山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院孫金鵬教授、郭璐璐教授作為共同通訊作者在《Cell》期刊發(fā)表了題為《Metabolite-gated vascular contractility switch: OXGR1 activation mechanism enables agonist therapy for rosacea erythema》的研究論文。該研究通過臨床代謝組學(xué)分析結(jié)合功能驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)三羧酸循環(huán)中間代謝物α-酮戊二酸（α-KG）可作為內(nèi)源性血管收縮調(diào)節(jié)劑，通過激活血管平滑肌細(xì)胞上的OXGR1受體，啟動(dòng)Gq信號通路，促進(jìn)肌球蛋白輕鏈9磷酸化，從而增強(qiáng)血管收縮能力，改善玫瑰痤瘡紅斑癥狀。

研究人員首先通過免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，OXGR1特異性表達(dá)在皮膚血管平滑肌細(xì)胞上，而非血管內(nèi)皮細(xì)胞。利用血管平滑肌細(xì)胞特異性O(shè)xgr1基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)外源性α-KG治療能顯著改善LL37誘導(dǎo)的玫瑰痤瘡樣小鼠模型的紅斑、血管擴(kuò)張和炎癥浸潤，但這種保護(hù)效應(yīng)在Oxgr1敲除小鼠中完全消失。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，α-KG通過OXGR1激活Gq蛋白，進(jìn)而上調(diào)MLCK表達(dá)并促進(jìn)MYL9磷酸化，增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞收縮功能。Gq抑制劑處理或血管平滑肌細(xì)胞特異性Gq敲除均可阻斷α-KG的治療效果。

通過冷凍電鏡技術(shù)，研究人員解析了OXGR1在無配體狀態(tài)、結(jié)合α-KG、結(jié)合衣康酸以及結(jié)合合成激動(dòng)劑A-1四種狀態(tài)下的高分辨率結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析顯示，OXGR1具有獨(dú)特的雙口袋配體識別模式，其中α-KG和衣康酸結(jié)合在由TM3-7和ECL2構(gòu)成的酸性口袋中。α-KG通過與R110、H114、R288等殘基形成電荷相互作用，以及與L186主鏈胺形成氫鍵，實(shí)現(xiàn)對受體的激活。

基于結(jié)構(gòu)信息，研究人員通過虛擬篩選獲得了高選擇性O(shè)XGR1激動(dòng)劑A-1。功能實(shí)驗(yàn)顯示，A-1激活OXGR1的效能比α-KG提高約60倍，且對同家族受體GPR91無明顯激活作用。結(jié)構(gòu)分析表明，A-1的二氫噻吩環(huán)與F113形成的π-π堆積作用是其高效力和高選擇性的關(guān)鍵。在玫瑰痤瘡小鼠模型中，A-1局部應(yīng)用能顯著改善紅斑和血管擴(kuò)張，療效與臨床一線藥物溴莫尼定相當(dāng)。值得注意的是，停藥后溴莫尼定組出現(xiàn)明顯的反跳性紅斑加重，而A-1和α-KG組則維持穩(wěn)定療效，顯示出更好的安全性。

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