信使RNA (mRNA)在傳染病之外的應(yīng)用受到低效蛋白質(zhì)生產(chǎn)的挑戰(zhàn)。盡管二級(jí)mRNA結(jié)構(gòu)的工程化已被證明能增加mRNA的半衰期，但三級(jí)mRNA結(jié)構(gòu)是否影響治療效果仍不清楚。

2026年3月2日，新加坡國(guó)立大學(xué)倪倩倩、山東第一醫(yī)科大學(xué)陳小元、吉林大學(xué)朱有亮共同通訊在Nature Nanotechnology（IF=35.1）在線發(fā)表題為“Rational design of rigid mRNA folding architecture to enhance intracellular processing and protein production”的研究論文。該研究提出了一種金屬離子輔助的RNA折疊(MARF)策略，該策略影響RNA分子的整體折疊狀態(tài)。使用各種容易獲得的二價(jià)金屬離子，系統(tǒng)地調(diào)查了金屬離子如何影響mRNA折疊，并發(fā)現(xiàn)了可以增加蛋白質(zhì)產(chǎn)量的特定金屬離子。

核酸治療學(xué)，包括DNA、信使RNA (mRNA)、小干擾RNA (siRNA)和微小RNA(miRNAs)，在過去的十年中經(jīng)歷了復(fù)興。最近，用于新冠肺炎的數(shù)十億劑兩種mRNA疫苗徹底改變了疫苗接種，并從根本上改變了傳染病的治療前景。RNA療法現(xiàn)在被認(rèn)為是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的第四大支柱，與小分子、生物制劑和細(xì)胞療法并列。mRNA疫苗的巨大成功激發(fā)了在各種疾病中測(cè)試該技術(shù)的熱情—可能是遺傳病和癌癥。然而，mRNA固有的不穩(wěn)定性和高免疫原性，以及低效的遞送系統(tǒng)，阻礙了其在需要更高水平蛋白質(zhì)表達(dá)的其他疾病中的應(yīng)用。這些挑戰(zhàn)使得開發(fā)新策略以增強(qiáng)靶細(xì)胞中mRNA蛋白表達(dá)變得更加重要。相當(dāng)大的進(jìn)步包括新形式的環(huán)狀和自我擴(kuò)增mRNA和改進(jìn)的RNA包裝系統(tǒng)，以驅(qū)動(dòng)靶細(xì)胞中mRNA治療的持續(xù)時(shí)間和表達(dá)。

RNA折疊在細(xì)胞過程中是必不可少的，能夠通過不同的構(gòu)象調(diào)節(jié)RNA的功能。RNA結(jié)構(gòu)包括兩個(gè)層次，二級(jí)結(jié)構(gòu)由沃森-克里克堿基配對(duì)主導(dǎo)的過程形成，三級(jí)結(jié)構(gòu)由二級(jí)結(jié)構(gòu)元素之間的相互作用驅(qū)動(dòng)。單價(jià)和/或二價(jià)金屬離子在三級(jí)RNA結(jié)構(gòu)的形成中具有重要作用。由金屬離子控制的體外非編碼RNA折疊已得到深入研究，其中金屬離子通常在化學(xué)反應(yīng)中充當(dāng)催化劑或構(gòu)象開關(guān)。目前的研究表明，折疊的二級(jí)結(jié)構(gòu)，如核苷酸配對(duì)產(chǎn)生的螺旋和環(huán)，影響RNA的穩(wěn)定性。一個(gè)有待回答的完全開放的問題是，由外力驅(qū)動(dòng)的三級(jí)RNA結(jié)構(gòu)是否會(huì)影響表達(dá)蛋白質(zhì)的mRNA分子。

MARF策略的概念化以改善mRNA遞送和蛋白質(zhì)生產(chǎn)（圖源自Nature Nanotechnology）

在這里，研究人員開發(fā)了一種金屬離子輔助的RNA折疊(MARF)策略，并表明，當(dāng)與脂質(zhì)納米顆粒(LNPs)一起遞送時(shí)，特定的金屬促進(jìn)mRNA折疊結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致與對(duì)照mRNA相比，蛋白質(zhì)表達(dá)放大了7.3倍。這種效應(yīng)是由于mRNA LNPs和周圍生物系統(tǒng)之間的機(jī)械相互作用改變，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)加工增強(qiáng)和遞送的mRNA在靶細(xì)胞中滯留時(shí)間延長(zhǎng)。通過靜脈注射，MARF LNPs通過單劑量治療實(shí)現(xiàn)了臨床相關(guān)Pcsk9基因的有效和持久的基因組編輯。總的來說，這項(xiàng)工作為更有效的mRNA治療提供了一種新的MARF技術(shù)，并強(qiáng)調(diào)了機(jī)械線索在設(shè)計(jì)納米顆粒以改善mRNA遞送方面的潛力。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41565-025-02114-9