近日，加拿大戴爾豪斯大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Effective allogeneic natural killer cell therapy for pancreatic adenocarcinoma avails conserved activating receptors and evades HLA I-driven inhibition”，本研究中，利用已知的突變順序獲得情況作為疾病進(jìn)展的替代指標(biāo)，研究人員觀察到激活自然殺傷（NK）細(xì)胞的配體和趨化因子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)逐漸下降。將胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）暴露于 NK 細(xì)胞或干擾素-γ下，會(huì)驅(qū)動(dòng)激活和抑制配體表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化。體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，在 NK 細(xì)胞與 PDAC 相互作用中，激活受體存在冗余性，但人類白細(xì)胞抗原（HLA）-殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）信號(hào)傳導(dǎo)主要中斷了抗 PDAC 活性。在 NK 細(xì)胞功能正常的免疫重建小鼠中，過(guò)繼轉(zhuǎn)移未經(jīng)選擇和未修飾的 NK 細(xì)胞以劑量依賴的方式減緩腫瘤生長(zhǎng)，但選擇以避免 HLA I 驅(qū)動(dòng)抑制的 NK 細(xì)胞是控制 PDAC 最有效的效應(yīng)細(xì)胞。

胰腺導(dǎo)管腺癌：治療困境與理想免疫療法探索

01

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）約占胰腺腫瘤的 90%，若不進(jìn)行積極的胰十二指腸切除術(shù)，幾乎無(wú)一幸免。僅有約 20%的患者能接受手術(shù)治療，即那些在 II 期或更早階段被診斷出的患者。即便在手術(shù)患者中，也有 60%會(huì)復(fù)發(fā)，這表明存在快速進(jìn)展、持續(xù)存在和擴(kuò)散的疾病。1 年和 5 年的總生存率分別為 31%和 10%，這使得 PDAC 成為癌癥死亡的第三大常見(jiàn)原因，僅次于肺癌和結(jié)直腸癌，后兩者的發(fā)病率是其三到四倍。顯然，迫切需要確定控制 PDAC 原發(fā)灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的策略。免疫療法可能適合這一目的，但現(xiàn)有的方法尚未顯著提高 PDAC 患者的生存率。理想的免疫療法應(yīng)能全面覆蓋全身，按需使用，并能識(shí)別出隨著腫瘤突變和擴(kuò)散而變化的表型。

KIR+ NK 細(xì)胞在體內(nèi)對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的持續(xù)和更優(yōu)控制作用

02

本研究結(jié)果表明，人類白細(xì)胞抗原（HLA）驅(qū)動(dòng)的抑制作用是決定自然殺傷（NK）細(xì)胞對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）反應(yīng)性的主要因素，但激活受體在識(shí)別方面具有一定的冗余性。由于患者的 NK 細(xì)胞是由其腫瘤表達(dá)的相同自體 HLA I 分子進(jìn)行教育的，因此 HLA I 分子驅(qū)動(dòng)的抑制作用會(huì)干擾 NK 細(xì)胞對(duì)癌癥的有效控制。然而，如果有意選擇供體以避免這種抑制作用，同種異體 NK 細(xì)胞則可能提供將抑制敏感性與 NK 細(xì)胞激活受體分離的機(jī)會(huì)。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員重復(fù)了“自主”異種移植研究，但選擇了其 KIR 配體與體內(nèi) PDAC 模型 AsPC-1 可能表達(dá)的配體相匹配（HLA-C1）或不匹配（HLA-Bw4）的 NK 細(xì)胞供體。確實(shí)，來(lái)自缺乏與腫瘤相同 KIR 配體的供體的 NK 細(xì)胞在腫瘤控制方面比配體與腫瘤匹配的 NK 細(xì)胞更有效。兩種供體的腫瘤治療中均有免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，尤其是在腫瘤邊緣，正如之前的研究中所指出的那樣。綜上所述，本研究結(jié)果支持使用同種異體 NK 細(xì)胞進(jìn)行胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的過(guò)繼細(xì)胞治療，并揭示了 HLA 驅(qū)動(dòng)的抑制是這種治療成功的主要但可避免的障礙。

經(jīng)非自身 HLA 配體“教育”的自然殺傷細(xì)胞在體內(nèi)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的控制更有效

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/2/e013796-8

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