CAR-T細(xì)胞療法極大地改變了多種血癌的治療，但在對抗實體腫瘤方面卻成效甚微，其中一個難題是缺乏具有全腫瘤表達(dá)特性的靶點。2月26日，哥倫比亞大學(xué)的一個科學(xué)家團(tuán)隊在Science雜志發(fā)表突破性成果，研究發(fā)現(xiàn)了一種新型細(xì)胞療法——HIT細(xì)胞（與CAR-T相似，但具有更強(qiáng)的“靈敏性”）能夠完全清除小鼠身上的腎癌、胰腺癌和卵巢癌。

盡管在實體腫瘤中存在多種阻礙CAR-T細(xì)胞發(fā)揮作用的因素，但任何細(xì)胞療法面臨的首要挑戰(zhàn)都是要“定位”每一個癌細(xì)胞。血癌細(xì)胞通常對CAR-T細(xì)胞來說較為容易識別，因為每個癌細(xì)胞表面都覆蓋著大量的CD19分子，這些分子就像是為CAR-T細(xì)胞提供的導(dǎo)航信號。但在實體腫瘤中，癌細(xì)胞的種類更為繁多，幾乎不存在一種單一的分子能夠作為細(xì)胞療法的唯一靶點。

“科學(xué)家們已經(jīng)鑒定出了一些分子，它們在 25%、50% 或75%的腫瘤細(xì)胞中均有存在。盡管針對這些靶點的治療或許能夠成功地清除部分腫瘤細(xì)胞，但僅僅清除掉一小部分或者哪怕 90% 的腫瘤細(xì)胞是無法治愈患者的。必須要將每一個細(xì)胞都消滅干凈才行?！鳖I(lǐng)導(dǎo)該研究的Michel Sadelain教授說道。

這項新研究的一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，對于至少某些類型的實體瘤而言，存在一種名為 CD70的分子，它能夠充當(dāng)細(xì)胞療法的“導(dǎo)航燈”。雖然此前的研究表明腫瘤細(xì)胞中的 CD70 水平存在差異，但該研究的一作Sophie Hanina卻有一種直覺，認(rèn)為那些研究遺漏了含有 CD70 分子但其含量極低的細(xì)胞。

她開發(fā)出了新的檢測該分子的方法，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞表面的 CD70 水平差異很大，但所有細(xì)胞表面都至少存在少量這種物質(zhì)。

傳統(tǒng)的CAR-T 細(xì)胞只能識別那些具有較高水平“靶分子”的癌細(xì)胞。這也解釋了為何靶向CD70的CAR-T細(xì)胞療法在治療實體癌患者時效果不佳。因此，Sophie Hanina轉(zhuǎn)向Michel Sadelain教授實驗室正在研發(fā)一種新型的細(xì)胞療法——HIT細(xì)胞（采用HLA-independent T細(xì)胞受體，共表達(dá)CD80 和 4-1BBL，以實現(xiàn)共刺激作用）。HIT受體早期相關(guān)成果發(fā)表在Nature Medicine雜志上。

靈敏的HIT受體能夠檢測到在看似為CD70 陰性的腫瘤細(xì)胞上所表達(dá)的低水平的 CD70 （來源：Science）

“HIT 細(xì)胞是新一代的 CAR-T 細(xì)胞，它們具有天然 T 細(xì)胞的靈敏性，并且能夠檢測到那些僅含有極其少量靶分子的癌細(xì)胞。“Hanina解釋道。

進(jìn)一步的研究顯示，經(jīng)改造以靶向 CD70 的HIT-T 細(xì)胞（CD70靶向HIT受體由一個合成嵌合抗原受體與一個天然 T 細(xì)胞受體融合而成）能夠徹底清除患有胰腺癌、腎癌和卵巢癌的小鼠體內(nèi)的腫瘤，而傳統(tǒng)的常規(guī) CAR-T 細(xì)胞則只能清除一部分腫瘤細(xì)胞。同時，HIT 細(xì)胞不會清除小鼠體內(nèi)的健康細(xì)胞，因為體內(nèi)的大多數(shù)其他細(xì)胞并不表達(dá) CD70 分子。

CD70-HIT-T細(xì)胞能夠清除CD70 異質(zhì)性的卵巢癌和胰腺癌腫瘤（來源：Science）

CD70-HIT-T細(xì)胞在近 20 種其他類型的癌癥中也可能具有潛在作用，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等，這些癌癥在一定程度上都表達(dá) CD70。

利用靈敏的新一代CAR-T細(xì)胞克服實體瘤抗原異質(zhì)性 | 在 CD70 異質(zhì)性實體腫瘤中，CD70 CAR-T 細(xì)胞能夠清除 CD70 陽性的腫瘤細(xì)胞，但通常無法實現(xiàn)完全清除腫瘤的效果。那些看似 CD70 陰性的逃逸腫瘤細(xì)胞實際上表達(dá)著極低水平的 CD70，無法通過常規(guī)檢測方法和常用的嵌合抗原受體（CAR）檢測出來。然而，更靈敏的受體，如HIT受體，能夠識別并消滅這些細(xì)胞，從而實現(xiàn)腫瘤的完全清除。

據(jù)稱，科學(xué)家們正計劃在患有卵巢癌及其他癌癥的患者測試CD70 HIT細(xì)胞?！把芯勘砻?，未被檢測到的癌細(xì)胞的逃逸是傳統(tǒng) CAR-T 治療難以取得成功的關(guān)鍵因素，我們希望CD70 靶向HIT細(xì)胞能夠幫助我們找到清除整個腫瘤的方法?！盚anina說道。

參考資料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv7378

[2]https://www.cuimc.columbia.edu/news/more-sensitive-cell-therapy-may-be-hit-against-solid-cancers

[3]https://www.nature.com/articles/s41591-021-01621-1

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