摘要：水痘帶狀皰疹病毒（VZV）感染人體后會終身潛伏在神經(jīng)節(jié)，除了引發(fā)水痘和帶狀皰疹，近年研究發(fā)現(xiàn)它還能侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），與腦卒中、癡呆等疾病存在潛在關(guān)聯(lián)。帶狀皰疹疫苗雖被觀察到能降低心腦血管事件和癡呆風(fēng)險，但受研究偏倚影響，結(jié)論仍存爭議。本文從VZV的生物學(xué)特性、中樞神經(jīng)損傷表現(xiàn)、流行病學(xué)證據(jù)及疫苗效果等方面，拆解這一病毒與大腦健康的復(fù)雜聯(lián)系，也指出了目前研究尚未解決的關(guān)鍵問題。

一、VZV：潛伏人體的“終身病毒”

水痘帶狀皰疹病毒（VZV）也就是人皰疹病毒3型，幾乎人人都會感染，兒童期引發(fā)水痘，痊愈后病毒并不會被清除，而是潛伏在周圍神經(jīng)系統(tǒng)的感覺神經(jīng)節(jié)中。

中老年階段，隨著免疫力下降，病毒會被激活引發(fā)帶狀皰疹，也就是常說的纏腰龍。目前有減毒活疫苗和重組帶狀皰疹疫苗（RZV）兩種，后者靠糖蛋白E和佐劑，保護效果會更優(yōu)。

其實這幾年研究發(fā)現(xiàn)，VZV不只是傷害周圍神經(jīng)，還能突破屏障影響中樞神經(jīng)，甚至和腦卒中、癡呆扯上關(guān)系，這也是現(xiàn)在研究的核心方向。

圖1 水痘帶狀皰疹病毒的結(jié)構(gòu)及裂解復(fù)制周期

二、VZV的“潛伏與激活”，藏著神經(jīng)損傷的伏筆

VZV的基因組約125kb，能編碼71個開放閱讀框，感染人體后主要通過呼吸道傳播，先在淋巴組織復(fù)制，再隨T細胞到達皮膚引發(fā)皮疹，同時也會通過皮膚神經(jīng)末梢逆行運輸?shù)缴窠?jīng)節(jié)，建立終身潛伏。

潛伏的病毒主要存在于背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)，這些部位恰好是外周神經(jīng)與中樞神經(jīng)的交界點，病毒基因組以環(huán)狀附加體形式存在，僅少量表達潛伏期相關(guān)轉(zhuǎn)錄本（VLT）。

當(dāng)病毒激活時，會先在神經(jīng)節(jié)內(nèi)復(fù)制，再順行運輸?shù)狡つw引發(fā)皮疹，部分情況下還會向中樞方向擴散，這也是它能損傷脊髓、大腦的重要原因，甚至還存在無皮疹的亞臨床激活，頻率和影響目前還不明確。

圖2 水痘帶狀皰疹病毒潛伏狀態(tài)的建立、維持及激活三、VZV侵襲中樞神經(jīng)，急性損傷最明確

VZV感染引發(fā)的中樞神經(jīng)問題，分急性和慢性兩類，其中急性并發(fā)癥的證據(jù)相對充分，多在水痘或帶狀皰疹發(fā)病后數(shù)周出現(xiàn)。

急性損傷包括腦炎、腦膜炎、小腦炎、脊髓炎，還有腦血管病變，病毒可通過神經(jīng)節(jié)向脊髓、腦干擴散，引發(fā)局部炎癥，腦脊液中常能檢測到VZV DNA和特異性抗體，只是直接的病毒復(fù)制證據(jù)還比較少。

腦卒中是VZV最受關(guān)注的急性并發(fā)癥，帶狀皰疹后腦卒中風(fēng)險會顯著升高，且在發(fā)病14天內(nèi)風(fēng)險最高，之后逐漸下降，兒童感染水痘后6個月內(nèi)，腦卒中風(fēng)險也會成倍增加，這一關(guān)聯(lián)已經(jīng)被多項隊列研究證實。

圖3 帶狀皰疹發(fā)病后不同時間段的腦卒中相對風(fēng)險

四、與癡呆的關(guān)聯(lián)，目前還“剪不斷理還亂”

相比急性損傷，VZV和慢性中樞神經(jīng)疾病癡呆的關(guān)聯(lián)，研究結(jié)果一直相互矛盾，這也是目前爭議最大的點。

部分研究發(fā)現(xiàn)，帶狀皰疹患者的癡呆風(fēng)險有所升高，尤其是合并中樞神經(jīng)并發(fā)癥、眼部帶狀皰疹或反復(fù)發(fā)作者，但更多大樣本隊列研究并未發(fā)現(xiàn)二者存在明確關(guān)聯(lián)，甚至孟德爾隨機化研究提示，帶狀皰疹相關(guān)基因變異可能對阿爾茨海默病有保護作用。

其實這種矛盾，很大程度上是研究設(shè)計的問題，部分陽性研究存在健康接種者偏倚，或是將重癥感染者與普通人群對比，而普通帶狀皰疹患者的癡呆風(fēng)險，目前并沒有明確的升高證據(jù)。

表1 水痘帶狀皰疹病毒感染與癡呆風(fēng)險的流行病學(xué)研究特征

研究人群

病例確認方式

效應(yīng)量（95%CI）

美國：97432例多次帶狀皰疹患者vs97342例單次患者（傾向評分匹配）

基于Optum電子健康記錄的ICD-9/10編碼

3年：RR 1.07(0.98-1.16) 9年：RR 1.09(1.01-1.19)

中國臺灣：846例眼部帶狀皰疹患者vs2538例非患者（傾向評分匹配）

臺灣健保ICD-9編碼+神經(jīng)科醫(yī)師確診癡呆

HR 2.97 (1.90-4.67)

丹麥：517例腦脊液檢出VZV DNA者vs9823例非感染者（年齡、性別匹配）

丹麥全國登記庫ICD-10編碼

RR 2.4(1.4-4.1)

英國：177144例帶狀皰疹患者vs706901例非患者（年齡、性別等匹配）

英國初級保健記錄ICD編碼

HR 0.92 (0.89-0.95)

多國孟德爾隨機化研究

GWAS匯總數(shù)據(jù)+臨床/尸檢確診癡呆

OR 0.87 (0.78-0.96)

五、帶狀皰疹疫苗的額外獲益，證據(jù)仍需驗證

目前帶狀皰疹疫苗的主要作用是預(yù)防帶狀皰疹和后遺神經(jīng)痛，而近年觀察性研究發(fā)現(xiàn)，接種疫苗的人群，腦卒中和癡呆的風(fēng)險也有所降低，HR分別在0.58-0.76和0.65-0.90之間。

但這份獲益，不能直接歸因于疫苗對VZV的防控，因為其他疫苗如流感、肺炎疫苗，也被觀察到有類似的癡呆保護效果，且研究存在健康接種者偏倚——更關(guān)注健康的人更愿意接種疫苗，本身癡呆風(fēng)險也更低。

重組帶狀皰疹疫苗的佐劑MPL和QS21，能調(diào)節(jié)先天免疫，甚至引發(fā)單核細胞的表觀遺傳改變，有人猜測這可能是疫苗保護大腦的潛在機制，只是這種非特異性的免疫調(diào)節(jié)效果，還需要更多研究證實。

六、免疫防御失效，才是VZV傷神經(jīng)的關(guān)鍵

人體對VZV的免疫防御，先天和適應(yīng)性免疫都起關(guān)鍵作用，一旦存在免疫缺陷，中樞神經(jīng)感染的風(fēng)險會大幅升高。

先天免疫中，RNA聚合酶III（Pol III）能識別VZV的AT-rich DNA，誘導(dǎo)I型干擾素產(chǎn)生，POLR3A/C基因突變的人群，會出現(xiàn)嚴重的VZV中樞感染；I型干擾素受體缺陷的人群，接種減毒活疫苗后甚至?xí)霈F(xiàn)致命的病毒擴散。

適應(yīng)性免疫中，VZV特異性CD4+、CD8+ T細胞是預(yù)防病毒激活的核心，低T細胞應(yīng)答比低抗體滴度，更能預(yù)測帶狀皰疹的發(fā)生，皮膚中還會存留病毒特異性組織駐留記憶T細胞，持續(xù)發(fā)揮保護作用。

七、這些問題，還需要更多研究來回答

坦白講，目前關(guān)于VZV與中樞神經(jīng)的研究，還有太多未解的問題，遠沒到得出明確結(jié)論并應(yīng)用于臨床的階段。

VZV究竟通過哪些具體路徑侵入大腦血管，目前只有假說缺乏直接證據(jù)；亞臨床的病毒激活，對中樞神經(jīng)的長期損傷有多大，也沒有可靠的檢測和評估方法。

疫苗對中樞神經(jīng)的保護效果，受偏倚影響難以驗證，想要得出確切結(jié)論，需要設(shè)計嚴格的隨機對照試驗，同時還要深入研究疫苗佐劑的非特異性免疫調(diào)節(jié)作用，是否真的能延緩神經(jīng)退行性病變。

某種程度上，VZV只是人體終身攜帶的病毒之一，它與中樞神經(jīng)的關(guān)聯(lián)，也讓我們意識到，慢性病毒感染可能是大腦健康的潛在威脅，只是這份威脅的大小，還需要更多精準的研究來量化。

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