缺血性心臟?。↖schemic heart disease, IHD）是全球疾病死亡的首要原因【1】 。 及時恢復(fù)冠狀動脈血流是挽救缺血心肌、恢復(fù)心臟功能的關(guān)鍵，但這一過程可引起心肌缺血/再灌注（I/R, ischemia/reperfusion）損傷【2, 3】。研究表明，I/R損傷可占最終心肌梗死面積的50%，因此，在積極實(shí)施再灌注治療的同時，減輕或避免I/R損傷是治療缺血性心臟病極其重要的策略【4, 5】。然而，由于I/R損傷的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，目前仍缺乏有效的治療手段。TRPM7（Transient Receptor Potential Melastatin 7，瞬時受體電位通道M7亞型）是一種雙功能通道激酶，對胚胎及器官發(fā)育（包括早期心臟發(fā)育）至關(guān)重要【6-8】。TRPM7表達(dá)廣泛， 對Mg2+、Ca2+及Zn2+具有通透性。TRPM7介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Zn2+平衡是否參與心臟功能調(diào)節(jié)是領(lǐng)域里亟待解決的重要問題。

近日，美國康涅狄格大學(xué)醫(yī)學(xué)院Pat and Jim Calhoun心臟病中心，岳麗霞團(tuán)隊(duì)在Circulation雜志上發(fā)表了題為TRPM7 Deficiency Protects Against Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury by Regulating Intracellular Zn2+Homeostasis的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)TRPM7在缺血性心力衰竭患者和缺血/再灌注損傷小鼠心臟表達(dá)顯著上調(diào)，并揭示了細(xì)胞內(nèi)TRPM7通過感受氧化應(yīng)激信號，釋放Zn2+導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Zn2+失衡，誘發(fā)心肌細(xì)胞焦亡，促進(jìn)并加重心肌缺血/再灌注損傷。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)對TRPM7作為離子通道主要在細(xì)胞膜發(fā)揮其功能的認(rèn)知，并為缺血性心臟病的治療和預(yù)后改善提供了新的治療靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，TRPM7在缺血性心力衰竭患者及心肌缺血/再灌注（I/R）損傷小鼠的心臟組織中均顯著上調(diào)。為明確TRPM7在I/R損傷中的細(xì)胞特異性作用，研究利用時間可調(diào)控的條件性基因敲除小鼠模型，分別構(gòu)建了全身性、心肌細(xì)胞特異性Trpm7基因敲除小鼠，并建立心臟I/R（2-72小時）損傷模型。研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞中TRPM7的缺失可顯著減輕急性心肌I/R損傷及心肌細(xì)胞死亡（包括細(xì)胞凋亡與細(xì)胞焦亡）， 提示TRPM7是介導(dǎo)I/R損傷的關(guān)鍵分子。

TRPM7作為一非選擇性陽離子通道，在細(xì)胞膜上介導(dǎo)微弱內(nèi)向電流。盡管細(xì)胞內(nèi)TRPM7蛋白占據(jù)其總表達(dá)量的絕大部分，但細(xì)胞內(nèi)TRPM7的病理生理功能仍不明確。研究人員提出研究假設(shè)，細(xì)胞內(nèi)的TRPM7在氧化應(yīng)激條件下介導(dǎo)Zn2?釋放，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Zn2?超載，進(jìn)而誘發(fā)心肌細(xì)胞焦亡。利用人誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞分化的心肌細(xì)胞（hiPSC-CMs）及Trpm7基因敲除小鼠心肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)TRPM7缺失或抑制可顯著減少氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Zn2?超載，并減少caspase-1活化、GSDMD剪切及細(xì)胞膜完整性喪失等細(xì)胞焦亡相關(guān)變化。以上結(jié)果表明，TRPM7介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Zn2?超載是氧化應(yīng)激下心肌細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵觸發(fā)因素。

由于TRPM7同時具備離子通道功能與蛋白激酶活性。因此，明確其在缺血/再灌注（I/R）損傷誘導(dǎo)心肌細(xì)胞焦亡中究竟以通道功能還是激酶活性為主導(dǎo)，研究人員構(gòu)建了誘導(dǎo)型心肌細(xì)胞特異性TRPM7通道功能缺失轉(zhuǎn)基因小鼠模型（Trpm7Channel-dead）。結(jié)果顯示，相較于激酶活性缺失小鼠（Trpm7kinase-dead）， Trpm7Channel-dead而非Trpm7kinase-dead顯著減輕了心肌I/R損傷并改善了心功能。具體表現(xiàn)為：與 Trpm7kinase-dead I/R小鼠相比，Trpm7Channel-dead小鼠的心臟射血分?jǐn)?shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑顯著改善，心肌梗死面積明顯減小。這一發(fā)現(xiàn)在hiPSC-CMs中也得到驗(yàn)證，結(jié)果顯示，Trpm7Channel-dead可顯著減少細(xì)胞內(nèi)Zn2?超載并抑制心肌細(xì)胞焦亡，而Trpm7kinase-dead處理組則未見保護(hù)作用 。這一發(fā)現(xiàn)不僅從機(jī)制上解析了TRPM7在氧化應(yīng)激條件下誘導(dǎo)心肌細(xì)胞焦亡的分子開關(guān)，更關(guān)鍵的是，它為靶向TRPM7的藥物治療提供了精準(zhǔn)的靶點(diǎn)：即通過特異性抑制細(xì)胞內(nèi)TRPM7通道孔區(qū)調(diào)控胞內(nèi)Zn2+釋放通路，而非廣譜阻斷其激酶功能，可在保留生理性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的同時，實(shí)現(xiàn)對缺血/再灌注損傷的高效干預(yù)，為開發(fā)新型高選擇性TRPM7通道抑制劑奠定了理論基礎(chǔ)，并拓展了缺血性心臟病的治療策略。

綜上所述，本研究揭示：細(xì)胞內(nèi)TRPM7介導(dǎo)的Zn2?釋放通過觸發(fā)細(xì)胞焦亡，加劇心臟I/R損傷；且該過程由其通道功能主導(dǎo)。特異性TRPM7通道功能缺失可強(qiáng)效保護(hù)心肌細(xì)胞免受急性I/R損傷。由于TRPM7在缺血性心力衰竭患者中顯著上調(diào)，并介導(dǎo)I/R過程中心肌細(xì)胞的凋亡與焦亡，靶向抑制TRPM7通道功能或可為I/R損傷及缺血性心臟病提供一種新穎、多效的治療策略。

岳麗霞教授（ 康涅狄格大學(xué)醫(yī)學(xué)院Pat and Jim Calhoun心臟病中心）為本文通訊作者，李欣博士（康涅狄格大學(xué)醫(yī)學(xué)院Pat and Jim Calhoun心臟病中心， 耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管研究中心/干細(xì)胞中心）為本文第一作者，Xun Ai教授 (俄亥俄州立大學(xué))，Loren W Runnels教授（羅格斯大學(xué)Robert Wood Johnson醫(yī)學(xué)院），Yibing Qiang教授（耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管研究中心/干細(xì)胞中心），Masayuki Matsushita教授（琉球大學(xué)）及其課題組成員作為主要貢獻(xiàn)人參與了本課題研究。

全文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074791

制版人：十一

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