肥胖是一種慢性代謝性疾病，是2型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝等多種疾病的重要危險因素，是全球性的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。肥胖的深層病理基礎在于脂肪組織中脂代謝失衡與異常脂肪生成。

近日，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院骨科秦安研究員、趙杰主任和馬培翔研究員科研團隊在Advanced Science發(fā)表了題為Ufmylation-Deficient DDRGK1 Ameliorates Obesity by Inhibiting FASN-Mediated Adipocyte Lipogenesis的研究論文，揭示了DDRGK1通過類泛素化修飾（UFMylation）穩(wěn)定脂質(zhì)合成的關鍵蛋白FASN蛋白，從而促進脂肪生成。破壞該修飾可抑制脂肪合成并改善肥胖代謝表型。該研究完成了從分子機制解析到動物模型功能驗證的完整閉環(huán)，為抗肥胖治療提供了新的分子干預方向。

研究首先在人類脂肪組織樣本中發(fā)現(xiàn)了FASN表達的mRNA和蛋白表達量不匹配的異常特征，發(fā)現(xiàn)了翻譯后修飾FASN蛋白在脂肪組織中的重要功能，并通過相互作用蛋白篩選，鎖定了DDRGK1這一關鍵的翻譯后修飾蛋白。研究顯示，DDRGK1與FASN直接結合，通過類泛素化修飾（ UFMylation）調(diào)控FASN蛋白。類泛素化修飾（UFMylation）是一種新的翻譯后修飾模式，能夠與FASN的泛素化修飾競爭，從而維持其蛋白穩(wěn)定性。進一步分析證實，DDRGK1的K268位點是其發(fā)揮UFMylation調(diào)控功能的關鍵。當該位點發(fā)生突變時，F(xiàn)ASN蛋白水平顯著下降，脂肪生成能力明顯減弱。

研究團隊構建了DDRGK1點突變小鼠模型，在高脂飲食模型中進行系統(tǒng)代謝評估。結果顯示，突變小鼠體重增長顯著受抑，脂肪組織質(zhì)量下降，同時葡萄糖耐受與胰島素敏感性得到明顯改善。組織學分析進一步證實脂肪細胞體積縮小，F(xiàn)ASN表達下降。代謝籠監(jiān)測結果提示突變小鼠能量消耗增加，顯示其整體能量代謝模式發(fā)生重塑。

本研究完成了從臨床樣本觀察、關鍵分子篩選、翻譯后修飾機制解析、基因編輯模型構建及系統(tǒng)代謝功能驗證的完整閉環(huán)研究，發(fā)現(xiàn)了DDRGK1-UFMylation-FASN這一新的脂代謝調(diào)控軸。該發(fā)現(xiàn)不僅拓展了UFMylation類泛素化在能量代謝領域的生物學功能，也為脂質(zhì)合成異常相關疾病的精準干預提供了潛在分子干預靶點。

上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院骨科秦安研究員、趙杰主任以及馬培翔研究員為論文的共同通訊作者。上海交通大學醫(yī)學院李寅碩士、周唐峻博士以及楊驍博士為本文的共同第一作者。研究團隊感謝復旦大學發(fā)育生物學與分子醫(yī)學研究所對核磁共振組分分析及代謝籠實驗提供的專業(yè)技術支持。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514702

上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院骨科秦安研究員、趙杰主任以及馬培翔研究員團隊近年來聚焦運動系統(tǒng)代謝性疾病的分子機制，在Annuals of the Rheumatic Diseases（2020，2025）、Nat Struct Mol Biol（2024）、Nature Communications（2022，2023，2024，2025）、等國際期刊發(fā)表論文，并推動了成纖維細胞治療椎間盤退變的臨床轉(zhuǎn)化研究，相關研究產(chǎn)品已經(jīng)獲得IND批件并開展GCP1期研究。歡迎對上述基礎研究和轉(zhuǎn)化方向感興趣的優(yōu)秀博士后加入，共同推動研究發(fā)展。

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