本文是專業(yè)學術論文解讀，不做醫(yī)療建議。

自上世紀 90 年代抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）問世以來，艾滋病病毒（HIV）感染已從一種致命性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榭赏ㄟ^服藥有效控制的慢性病?；颊咧灰獔猿址?，血液中的病毒水平可被抑制至檢測不到的程度，從而享有正常的生活和壽命。然而，這并非真正的治愈，因為一旦停藥，患者的體內(nèi)病毒會在數(shù)周內(nèi)迅速反彈，重新占據(jù)主導地位。

這一頑固復發(fā)現(xiàn)象的背后，是一個困擾科學界近三十年的核心難題——HIV 的“潛伏感染”。病毒會將自己的遺傳物質(zhì)整合到極少數(shù)免疫細胞的基因組中，并進入一種休眠狀態(tài)，這些細胞如同深埋地下的“病毒保險箱”，在抗病毒藥物的壓力下保持沉默，伺機而動。

這些攜帶完整、有復制能力病毒的細胞群體，被稱為“病毒庫”。由于其數(shù)量極其稀少——在患者每一百萬個 CD4+ T 細胞中可能僅有 1 到 100 個，科學家長期以來難以捕獲并深入研究它們，根除病毒庫的目標遙不可及。

近日，發(fā)表在 Nature 上的一項研究在這個問題上取得重大突破, 文章以加速預覽（Accelerated Article Preview）形式發(fā)表。來自康奈爾醫(yī)學院、洛克菲勒大學等機構(gòu)的研究團隊，成功分離并培養(yǎng)出能夠長期存活、持續(xù)產(chǎn)生感染性病毒的免疫細胞克隆。這些被稱為“真實病毒庫克隆”（ARCs）的細胞，讓科學家第一次能在實驗室中近距離觀察 HIV 最頑固的藏身之所。

（來源：Nature）

在實驗伊始，研究團隊面臨的最大挑戰(zhàn)是如何從海量細胞中找到這些稀有的“帶毒者”。團隊改進了篩選技術，通過特定的免疫標記將可疑細胞富集，并利用 HIV 蛋白作為檢測探針。只有真正產(chǎn)生病毒的細胞才會被保留，經(jīng)過反復純化，最終獲得了純度接近 100% 的病毒庫克隆。

令人意外的是，在放入含有抗病毒藥物的培養(yǎng)基中，這些細胞不僅沒有死亡，反而能夠穩(wěn)定增殖，在體外存活數(shù)月并擴增到數(shù)億個。這打破了過去只能從患者血液中短暫觀察病毒庫細胞的局限，為深入研究提供了充足的材料。整個研究共分離出 10 個這樣的克隆，其中 7 個攜帶完整的 HIV 基因組，3 個攜帶缺陷病毒。

圖 | 真實病毒庫的分離策略及過程（來源：論文）

通過基因測序，研究團隊揭示了一個重要規(guī)律：在 7 個完整病毒中，有 6 個整合在人類基因組中轉(zhuǎn)錄活性較低的“冷區(qū)”（cold spot），如鋅指蛋白基因或異染色質(zhì)區(qū)域。相比之下，缺陷病毒更多整合在普通基因中。

團隊判斷這并非偶然。病毒最初感染時的整合位置是隨機的，但在長期的免疫壓力下，那些整合在活躍基因區(qū)的病毒更容易被激活表達，從而暴露給免疫系統(tǒng)被清除；而藏身于冷區(qū)的病毒則能更好地保持沉默，在患者體內(nèi)存續(xù)多年。這就像是一場長達數(shù)年的捉迷藏比賽，最終獲勝的都是最擅長隱藏的選手。

研究團隊對一位代號為 OM5334 的患者進行的 12 年追蹤印證了這一點。在抗病毒治療初期，患者體內(nèi)總的病毒庫迅速衰減，但三個特定的克隆卻保持了驚人的穩(wěn)定。治療開始時它們各占感染細胞的比例不到 0.2%，但 3.5 年后，其中一個克隆竟占到了所有完整病毒庫的 34.6%。

進一步的分析揭示了這些“長壽”克隆的秘密武器。研究發(fā)現(xiàn)，這些細胞屬于一類特殊的記憶 T 細胞，它們擁有針對 EB 病毒的免疫應答能力。

EB 病毒是一種常見的皰疹病毒，在全球超過 90% 的成年人體內(nèi)潛伏著。這意味著，這些攜帶 HIV 的 CD4+ T 細胞實際上是在“寄生”于人體正常的免疫反應中。

每當人體需要調(diào)動免疫系統(tǒng)來對抗 EB 病毒等其他病原體時，這些潛伏的 HIV 克隆細胞也會被一同激活并開始大量增殖，以支持針對外來威脅的免疫應答。在這個過程中，它們不僅實現(xiàn)了自身的復制，還順帶維持了 HIV 的潛伏感染狀態(tài)，可以說一舉兩得。這種巧妙的增殖模式，使得病毒庫的規(guī)模能夠在一定程度上自我維持甚至擴大，極大地增加了清除的難度，也解釋了為何病毒庫一旦形成就如此難以衰減。

在傳統(tǒng)的“激活—殺傷”治療策略設想里，如果能用藥物強制激活潛伏的病毒，讓感染細胞暴露出來，免疫系統(tǒng)就能將它們清除。但研究表明，現(xiàn)實并非完全如此。在未受刺激的狀態(tài)下，不同病毒庫克隆中只有 0% 到 3.4% 的細胞表達病毒蛋白。而且即使用被認為能“最大程度”激活 HIV 的強力刺激劑處理，大多數(shù)病毒仍頑固地保持沉默。

深入分析揭示，雖然刺激能啟動病毒基因的轉(zhuǎn)錄，但大部分轉(zhuǎn)錄過程會在中途受阻，無法產(chǎn)生完整的病毒蛋白。這完全顛覆了簡單“激活—殺傷”策略的理論基礎。

既然有些細胞確實在表達病毒蛋白，為什么免疫系統(tǒng)不能將它們清除？研究團隊設計了一種“慢速治愈”實驗，讓 HIV 特異性的細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL，主要職責是直接識別并消滅被病毒感染的細胞、癌細胞或受損細胞）與病毒庫細胞共同培養(yǎng)。

研究發(fā)現(xiàn)，病毒庫細胞對免疫清除的反應存在巨大差異。對于像 ARC-ZNF721 這樣“脆弱”的克隆，即使它們極少表達病毒（瞬時表達率<2%），只要 CTL 免疫殺傷力足夠強且持續(xù)時間長，就能通過累積效應清除超過 90% 的細胞。

然而，另一類像 ARC-Chr16 的克隆卻天生帶有“護甲”，即便在同樣的免疫壓力下不僅未被清除，反而持續(xù)擴增。實驗證實，這種抗性并非來自病毒本身，而是源于細胞自身的代謝特性：它們擁有極低的氧化應激水平，能有效抵御 CTL 攻擊時引發(fā)的致命“氧化風暴”。

針對這一機制，研究提出了“代謝增敏”的全新策略。團隊發(fā)現(xiàn)，使用一種已獲批的老藥去鐵胺（DFO）可以提高這些耐藥細胞內(nèi)的氧化應激水平，強行將其推過“死亡閾值”，使其重新對 CTL 殺傷敏感，從而將病毒釋放量降低了 95% 以上。

（來源：論文）

此外，研究還指出患者體內(nèi)的免疫細胞常因長期對抗病毒而“疲憊”（缺乏殺傷性顆粒酶 B），可通過免疫因子 IL-15 恢復其功能。

總的來說，這項研究為 HIV 治愈繪制了一幅比以往更清晰的圖景。病毒庫細胞并非鐵板一塊，而是展現(xiàn)出高度異質(zhì)性：有的深藏在基因組冷區(qū)，有的對免疫殺傷敏感，有的則具有內(nèi)在抗性。這意味著，未來的治愈方案可能需要“三管齊下”：用藥物削弱病毒庫的代謝防御、喚醒疲憊的免疫系統(tǒng)，并配合持續(xù)的免疫壓力，才能有效清除這些頑固的病毒庫。

從治療角度看，DFO 作為已上市藥物，其增敏免疫殺傷的作用提供了最直接的臨床應用線索。但將一種鐵螯合劑重新定位用于 HIV 治療，仍需要解決劑量、給藥方式和全身副作用等問題。

當然，研究也存在明顯局限。病毒庫克隆的分離方法本身可能存在選擇偏向，傾向于捕獲那些會表達病毒且表達后不會立即死亡的細胞。此外，長期體外培養(yǎng)可能改變細胞的某些狀態(tài)。研究團隊坦承，要驗證這些克隆是否真正代表導致復發(fā)的主要病毒庫，還需要與臨床治療中斷研究相結(jié)合。

論文 DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10298-w

運營/排版：何晨龍

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