抗凝領域，已誕生全球重磅炸彈藥物，例如阿哌沙班2025年全球銷售額已超200億美元。如今，歷經(jīng)華法林、非維生素K拮抗劑口服抗凝藥迭代后，下一代抗凝藥物的方向已然明確——FXI/FXIa抑制劑將成為抗凝領域的全新選擇。

近期，拜耳也宣布其FXIa抑制劑Asundexian取得關鍵性III期臨床突破性積極結(jié)果。

FXI/FXIa抑制劑的時代，正式啟幕。

01

破解困局

血栓性疾病是一類以動脈或靜脈內(nèi)病理性血凝塊形成為特征的疾病，已躍升為全球首要致死原因之一，每年全球約四分之一的死亡與之直接相關。

根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，2024年全球血栓性疾病發(fā)病人數(shù)達2670萬，其中中國占700萬；預計2034年全球發(fā)病數(shù)將增至2910萬，中國患者規(guī)模將攀升至1240萬。心肌梗死、缺血性卒中、靜脈血栓栓塞等血栓相關病癥，持續(xù)加重全球疾病負擔，而抗凝治療正是預防和治療血栓栓塞的基石，廣泛應用于深靜脈血栓防控、房顫卒中預防、瓣膜病抗凝等核心臨床場景。

回顧抗凝藥物發(fā)展史，以華法林為代表的維生素K拮抗劑曾主導臨床近半個世紀，但這類藥物因為個體差異大、藥物與食物相互作用復雜、治療窗狹窄、出血風險高等固有缺陷，無法滿足精細化臨床需求。

自2010年起，直接口服抗凝劑（DOACs）的問世，改寫了抗凝治療的臨床格局。這類藥物主要包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班以及達比加群。

其中，阿哌沙班（BMS/輝瑞）、利伐沙班（強生/拜耳）是全球核心的抗凝品種，憑借起效快、相互作用少、無需頻繁監(jiān)測等優(yōu)勢，這類藥物徹底重塑了抗凝領域的格局。2025年，阿哌沙班全球銷售額達到224億美元。但即便如此，所有現(xiàn)有抗凝藥都存在無法突破的底層矛盾：在阻斷病理性血栓形成的同時，會不可避免地干擾正常生理性止血，進而引發(fā)顱內(nèi)出血、消化道出血等嚴重不良反應，這也成為臨床抗凝治療的最大掣肘。

凝血因子XI（FXI）抑制劑的出現(xiàn)，為這一困境提供了革命性的解決方案。FXI是一種血漿絲氨酸蛋白酶，主要由肝細胞合成并以酶原形式循環(huán)，是內(nèi)源性凝血途徑的關鍵組成部分，主要通過一系列接觸活化反應觸發(fā)凝血酶和纖維蛋白形成。

研究證實，F(xiàn)XI在病理性血栓形成中至關重要，但在大多數(shù)情況下對正常止血并非必需。因此，凝血因子XI抑制劑有望實現(xiàn)血栓形成與止血功能的分離，為抗凝治療提供更安全的選擇。

同時，市場規(guī)模的持續(xù)擴張，也凸顯了安全高效新藥的迫切需求。根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，全球抗血栓藥物市場從2019年376億美元增長至2024年593億美元，預計2029年、2034年將分別增至874億美元、1226億美元。龐大的市場背后，是對“抗凝更安全”的追求。

圖片來源：瑞博生物招股書

02

全球競速

藥智數(shù)據(jù)顯示，全球在研活躍抗凝藥物超過30款，其FXI/FXIa抑制劑超20款，占比超60%，成為抗凝新藥研發(fā)的核心賽道之一。目前全球尚無FXI/FXIa抑制劑上市，諾華的Abelacimab、拜耳的Asundexian、強生的Milvexian均已推進至III期臨床，全球競速進入白熱化階段。

單抗類FXI抑制劑以皮下/靜脈注射給藥，半衰期超長，可實現(xiàn)每月甚至更長周期給藥，大幅提升患者依從性。

該領域的明星產(chǎn)品是諾華的Abelacimab。2025年2月，諾華以最高30.75億美元收購Anthos Therapeutics，核心資產(chǎn)正是靶向FXI的單抗Abelacimab。Abelacimab是一種新型、高選擇性的全人源單克隆抗體，能夠緊密結(jié)合凝血因子XI，阻止其激活，從而同時抑制凝血因子XI及其活化形式凝血因子XIa，預防血栓形成。

II期臨床數(shù)據(jù)顯示，在房顫患者中，相較標準DOAC治療，Abelacimab在所有主要和次要終點上均顯著降低了出血事件。每月一次Abelacimab 150mg皮下注射可使FXI水平下降99%，療效持續(xù)超2年。

目前Abelacimab多項III期臨床正在推進，主要適應癥為預防房顫患者的中風和全身性栓塞，數(shù)據(jù)預計在2026年讀出。

據(jù)統(tǒng)計，房顫是最常見的持續(xù)性心律失常之一，全球約有5000萬人受其影響，其相關的中風風險是未患此病人群的五倍。因此，預防心源性栓塞性中風的抗凝治療成為房顫治療的重點。

再生元開發(fā)了兩款差異化單抗：REGN9933靶向FXI的A2結(jié)構(gòu)域，阻斷FXI被FXIIa激活的途徑（不影響FIIa的激活），模擬FXII因子缺乏的場景，適用于高出血風險患者；REGN7508靶向催化結(jié)構(gòu)域，對于FXI的凝血功能有強效的抑制，布局各個抗凝血適應癥，尤其是追求抗凝有效性的患者，如關節(jié)置換手術(shù)或癌癥相關的VTE。

在膝關節(jié)置換術(shù)后II期試驗中，主要臨床終點是截至術(shù)后12天的VTE發(fā)生率，數(shù)據(jù)表明，REGN7508的VTE發(fā)生率（7.1%）優(yōu)于依諾肝素（20.6%），并在數(shù)值上低于阿哌沙班（12.4%）；REGN9933在數(shù)值上低于依諾肝素（17.2%vs 20.6%）。兩組均未發(fā)生重大出血事件。

口服FXI抑制劑給藥便捷、生產(chǎn)優(yōu)勢明顯，更適配房顫、卒中預防等長期抗凝場景，是未來市場的競爭方向之一。

在此賽道，拜耳的Asundexian已取得里程碑式突破。Asundexian是全球進展最快的口服FXIa抑制劑之一，雖房顫適應癥III期臨床因療效不足提前終止，但其卒中二級預防III期研究OCEANIC-STROKE大獲成功。OCEANIC-STROKE是一項Asundexian聯(lián)合抗血小板治療頭對頭安慰劑聯(lián)合抗血小板治療針對卒中患者的二級預防的III期臨床。

2026年2月，拜耳公布了Asundexian臨床OCEANIC-STROKE研究的積極結(jié)果，結(jié)果顯示，在非心源性缺血性卒中或高危短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者中，在標準抗血小板治療基礎上，Asundexian將復發(fā)缺血性卒中風險顯著降低26%，且未增加國際血栓與止血學會（ISTH）定義的大出血風險。這是全球首個成功的FXIa抑制劑III期研究，驗證了該靶點的成藥確定性。

Milvexian同樣是高選擇性口服FXIa抑制劑，由百時美施貴寶（BMS）與強生合作開發(fā)，目前已進入III期臨床。該候選藥物在急性冠脈綜合征（ACS）的III期試驗因未達到主要有效性終點而提前終止，目前正全力推進針對卒中預防的研究。

03

國產(chǎn)創(chuàng)新鋒芒畢露

在全球FXI/FXIa抑制劑浪潮中，中國創(chuàng)新藥企業(yè)并未缺席，反而在siRNA、單抗兩大前沿方向?qū)崿F(xiàn)突破，展現(xiàn)出比肩國際的研發(fā)實力。

與通常需要每日給藥的小分子藥物不同，靶向FXI的siRNA療法因其長效性，可以延長給藥間隔并實現(xiàn)持續(xù)的FXI蛋白及活性降低，從而提升患者依從性并降低整體治療成本。此外，與抗體相比，siRNA藥物的合成性質(zhì)和肝臟特異性遞送使其免疫原性更低，抗藥性抗體的產(chǎn)生也更少，而抗體作為基于蛋白質(zhì)的藥物具有固有的更高免疫原性風險。

因此，憑借其超長效作用和低免疫原性優(yōu)勢，siRNA療法成為FXI/FXIa抑制劑領域中極具潛力的新方向。該類療法可實現(xiàn)每季度甚至每半年給藥一次，為解決長期抗凝治療依從性不佳的痛點提供了開創(chuàng)性方案。在此領域，中國創(chuàng)新藥企正走在全球前沿。

瑞博生物RBD4059是全球首款進入臨床階段的血栓siRNA藥物，針對穩(wěn)定性冠心病開展II期臨床。I期臨床中，RBD4059顯示出強大的療效，50 mg、150 mg、400 mg及600 mg隊列中FXI活性相對于基線的平均最大百分比變化分別為67.5%、81.0%、85.8%及91.6%，藥效可以持續(xù)觀察到終點的第169天。

RBD4059將FXI靶向的優(yōu)勢與siRNA藥物技術(shù)相結(jié)合，在保持強大療效的同時展現(xiàn)出顯著的安全優(yōu)勢。根據(jù)臨床和臨床前數(shù)據(jù)，RBD4059能極大地降低與傳統(tǒng)抗凝劑相關的出血風險。此外，siRNA療法的長效性可能顯著提高患者依從性，使RBD4059有潛力成為廣大的血栓性疾病患者的最佳治療選擇。

靖因藥業(yè)的SRSD107也是一款FXI/FXIa siRNA，目前正在進行針對膝關節(jié)置換術(shù)后VTE預防的II期臨床。2025年5月，靖因藥業(yè)與CRISPR Therapeutics達成重磅合作，獲9500萬美元首付款及超8億美元里程碑付款，雙方共同開發(fā)SRSD107。

恒瑞醫(yī)藥是國產(chǎn)FXI/FXIa抑制劑的領跑者。SHR-2004是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種抗FXI的人源化單克隆抗體，通過阻斷內(nèi)源性凝血途徑的級聯(lián)反應過程發(fā)揮抗凝作用。2025 ESGO公布的治療卵巢癌患者預防靜脈血栓的II期臨床數(shù)據(jù)顯示，SHR-2004組VTE發(fā)生率（12.6%）顯著低于陽性對照組（20.2%），且無重大VTE及相關死亡事件，安全性與耐受性良好。

04

結(jié) 語

從“抗凝必出血”的百年魔咒，到“安全抗凝”的曙光初現(xiàn)，F(xiàn)XI/FXIa抑制劑代表了一場針對血栓性疾病治療范式的根本性思考。盡管挑戰(zhàn)仍在，但Asundexian III期研究的陽性結(jié)果，以及諾華斥巨資收購Anthos的果斷行動，都已清晰地表明：FXI/FXIa抑制劑賽道已經(jīng)點燃，創(chuàng)新浪潮不可逆轉(zhuǎn)。

注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥智網(wǎng)立場，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考資料：

1、藥智數(shù)據(jù)

2、瑞博生物招股書

3、國信證券

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