脂質(zhì) 是生命體核心的能量來源和結(jié)構(gòu)組成 ，其合成、 吸收、 儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)?精密 調(diào)控對(duì)細(xì)胞與 機(jī)體的穩(wěn) 態(tài)至關(guān)重要 ；上述過程的失衡，是心血管、神經(jīng)退行等重大疾病的普遍誘因 。細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是脂質(zhì)合成的 核心場(chǎng)所，亦是脂質(zhì)命運(yùn)決定的起點(diǎn) 。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 雙層膜中， 磷脂合成 呈現(xiàn)跨膜不對(duì)稱性：其初始合成發(fā)生于胞質(zhì)側(cè)脂層（cytosolic leaflet） ， 隨后 需翻轉(zhuǎn) 至腔側(cè)脂層（lumenal leaflet） ， 方可完成生物膜的組裝 。中性脂 （如甘油三酯等）則 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜 脂層 之間 生成；其胞質(zhì)流向 促成脂滴 、從而介導(dǎo) 脂質(zhì)儲(chǔ)存 ，而其腔內(nèi)流向則可支撐脂蛋白的生成和運(yùn)輸、進(jìn)而控制血脂（圖一）。 然而，脂質(zhì)生成后面臨的取向選擇及其調(diào)控，一直以來是細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的難題，其失衡后的致病機(jī)制亦未能明晰。

北京大學(xué)陳曉偉團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期聚焦血脂調(diào)控， 從人類罕見遺傳病（乳糜微粒滯留癥） 入手，鑒定出維系脂蛋白分泌的特異受體 SURF4 、并解析其開啟的高效可控的血脂運(yùn)輸通路【1,2】； 同時(shí)借助該通路的膜、脂動(dòng)態(tài) ， 純化發(fā)現(xiàn) 了 領(lǐng)域長(zhǎng)期探尋的 磷脂翻轉(zhuǎn)酶TMEM41B【3】，其肝臟缺失可導(dǎo)致劇烈的代謝病變；上述的系列工作，引發(fā)了 “脂層不平衡反應(yīng)” 參與構(gòu)建細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的猜想【4】，進(jìn)而提示了脂層失衡感知、脂質(zhì)分配調(diào)控等科學(xué)問題。

202 6 年 2 月2 5 日， 北京大學(xué)陳曉偉團(tuán)隊(duì)、鄭州大學(xué)/清華大學(xué)李蓬團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)郭強(qiáng)團(tuán)隊(duì)，在Nature合作發(fā) 表 了題為CLCC1 Governs ER Bilayer Equilibration to Maintain LipidHomeostasis的研究論文，鑒定出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài)關(guān)鍵感應(yīng)因子 CLCC1，并闡明其調(diào)控脂質(zhì)分配的分子機(jī)制。

陳曉偉 團(tuán)隊(duì)此前發(fā)現(xiàn)，磷脂翻轉(zhuǎn)酶TMEM41B 的 缺失 會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞中異乎尋常的脂質(zhì)累積 。 本 研究 進(jìn)而結(jié)合李蓬團(tuán)隊(duì)在脂滴領(lǐng)域的長(zhǎng)期積累、借助郭強(qiáng)團(tuán)隊(duì)打造的 冷凍電子斷層掃描（cryo-ET）及多模態(tài)光學(xué) 及 電鏡成像 體系，出人意料的發(fā)現(xiàn)TMEM41B缺失導(dǎo)致了脂質(zhì)的極端錯(cuò)置：磷脂堆積在胞質(zhì)側(cè)，驅(qū)動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜高度卷曲、劇烈失衡；而中性脂則取向腔內(nèi)， 并形成大量被 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)雙層膜 包裹的 異化 巨型脂滴（ giant- ER enclosed lipid droplets, geLD）。

研究者進(jìn)而推測(cè)： 大規(guī)模出現(xiàn)的失衡脂層，可能成為脂層維穩(wěn)蛋白質(zhì)機(jī)器的“陷阱”，并可依托g(shù)eLD實(shí)現(xiàn)生化分離、從而捕捉原本高度動(dòng)態(tài)的調(diào)控因子 。進(jìn)一步的整合蛋白組學(xué)和CRISPR功能驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng) CLCC1 的 缺失 亦誘發(fā)geLD和脂層失衡（圖二左），復(fù)現(xiàn)了TMEM41B缺失導(dǎo)致的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡 。

遺傳分析發(fā)現(xiàn)人類CLCC1基因多態(tài)性和血脂水平高度相關(guān)，小鼠模型中失活肝臟CLCC1亦導(dǎo)致禁食血脂水平幾近清零，體現(xiàn)了該基因在機(jī)體脂穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的核心功能。生化實(shí)驗(yàn) 顯示CLCC1與TMEM41B相互作用 、并可穩(wěn)定后者；病理研究進(jìn)一步提示兩者均為細(xì)胞及器官穩(wěn)態(tài)所必須 。 尤為有趣的是： CLCC 1可發(fā)生誘導(dǎo)性的聚合 ， 進(jìn)而定位至失衡脂層，提示了其感知脂層失衡、招募效應(yīng)因子、維持脂層動(dòng)態(tài)平衡的工作模型（圖二右）。

值得一提的是， Nature 同期發(fā) 表 了 U C- Berkeley 的James A. Olzmann團(tuán)隊(duì) 與Ana Paula Arruda團(tuán)隊(duì) 的合作 論文CLCC1PromotesHepaticNeutralLipidFlux andNuclearPoreComplexAssembly。該研究利用遺傳篩選的手段，同樣發(fā)現(xiàn)了CLCC1調(diào)控脂質(zhì)取向和脂代謝穩(wěn)態(tài)的核心功能，并同時(shí)報(bào)道了CLCC1（及TMEM41B）的缺失誘發(fā)核膜結(jié)構(gòu)及功能的紊亂。鑒于核膜本質(zhì)上是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的特化區(qū)域， 兩項(xiàng)背靠背發(fā)表的 工作 從不同技術(shù)路徑出發(fā)， 互為印證 ， 從而提示了 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 脂層 平衡 調(diào)控 在決定脂質(zhì)流向、維系細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中的基礎(chǔ)性作用 ，為未來研究提供了眾多可能 。 有趣的是，CLCC1的突變可導(dǎo)致漸凍癥【5】； 此外，陳曉偉團(tuán)隊(duì)與西湖大學(xué)季哲劍團(tuán)隊(duì)的合作，以及ETH - Zurich Ulrike Kutay/Madhav Jagannathan 合作 團(tuán)隊(duì)， 分別通過預(yù)印本報(bào)道了CLCC1為人類罕見疾病基因ATP酶Torsin的關(guān)鍵底物【6,7】，進(jìn)一步凸顯了上述機(jī)制的病理意義。

北京大學(xué)吳凌志博士、清華大學(xué)王劍琴博士和北京大學(xué)王雅偉博士為論文共同第一作者；北京大學(xué)陳曉偉教授、 鄭州大學(xué) 李蓬教授、清華大學(xué)徐俐副研究員及北京大學(xué)郭強(qiáng)研究員為共同通訊作者 ；北京大學(xué)王瀟副研究員、復(fù)旦大學(xué)陳豐榮研究員為本工作的完成做出了重要貢獻(xiàn)。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10161-y

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10064-4

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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3 Huang, D. et al. TMEM41B acts as an ER scramblase required for lipoprotein biogenesis and lipid homeostasis.Cell Metab33, 1655-1670.e1658 (2021).

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7 Maslennikova, D. et al. Dystonia-associated Torsins sustain CLCC1 function to promote membrane fusion of the nuclear envelope for NPC biogenesis.bioRxiv, 2025.2011.2007.687155 (2025).

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