內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum, ER）作為細(xì)胞內(nèi)最大的膜性細(xì)胞器，承擔(dān)著蛋白質(zhì)折疊、脂質(zhì)合成和鈣離子穩(wěn)態(tài)調(diào)控等多項(xiàng)核心功能。脂滴（lipid droplets, LDs）則是細(xì)胞儲(chǔ)存中性脂質(zhì)的關(guān)鍵場(chǎng)所，為能量代謝、膜脂供應(yīng)及蛋白質(zhì)隔離提供基礎(chǔ)保障，其生成也起源于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。近年來(lái)，ER-LD 接觸位點(diǎn)（ER-LD contact sites）被認(rèn)為是協(xié)調(diào)這兩個(gè)細(xì)胞器功能的關(guān)鍵界面，它們通過(guò)特定的錨定蛋白復(fù)合體實(shí)現(xiàn)物質(zhì)交換，并為多種生物過(guò)程提供空間平臺(tái)，包括脂質(zhì)生成、脂滴生物發(fā)生以及細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)等。隨著對(duì)細(xì)胞器接觸研究的深入，ER-LD 接觸已成為細(xì)胞代謝、組織穩(wěn)態(tài)乃至疾病發(fā)生的重要調(diào)控節(jié)點(diǎn)。

越來(lái)越多的研究表明，病毒在感染宿主細(xì)胞時(shí)常利用這些動(dòng)態(tài)的細(xì)胞器接觸界面來(lái)完成其生命周期。尤其是依賴脂質(zhì)代謝和膜重塑的病毒，其復(fù)制、裝配與釋放過(guò)程與ER和LD密切相關(guān)。例如，黃病毒科病毒感染會(huì)誘導(dǎo)脂滴生成并改變ER膜結(jié)構(gòu)，以提供復(fù)制膜結(jié)構(gòu)或裝配平臺(tái)。然而，病毒究竟如何在分子層面調(diào)控 ER-LD 互作，這些互作又如何反饋影響病毒生命周期，目前仍缺乏明確的機(jī)制性理解。

近日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所酒亞明研究團(tuán)隊(duì)在

Journal of Cell Biology

NRZ complex facilitates virus infection via enhancing ER-LDs contacts

研究人員首先系統(tǒng)解析了丙型肝炎病毒（HCV）如何重塑宿主脂滴與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的結(jié)構(gòu)與功能聯(lián)系。首先，HCV感染顯著增加細(xì)胞中脂滴數(shù)量、促進(jìn)大量新生小脂滴生成，并誘導(dǎo)脂滴在細(xì)胞核周聚集。與此同時(shí)，ER聚集在核周，表現(xiàn)為增強(qiáng)的ER-LD共定位與顯著縮短的接觸位點(diǎn)距離，提示HCV感染增強(qiáng)了兩個(gè)細(xì)胞器的相互作用。

為了尋找調(diào)控這一現(xiàn)象的分子機(jī)制，研究人員聚焦于Rab18-NRZ-SNARE這一已知的ER-LD tethering分子軸。遺傳干擾實(shí)驗(yàn)顯示，在病毒感染條件下，NRZ復(fù)合體（ZW10、RINT1、NAG）以及Rab18對(duì)于維持病毒感染誘導(dǎo)的脂滴數(shù)量、脂滴成熟狀態(tài)以及ER-LDs緊密接觸至關(guān)重要；而SNARE復(fù)合體缺失并不產(chǎn)生類似表型。電鏡觀察進(jìn)一步確認(rèn)，缺失NRZ組分會(huì)導(dǎo)致感染細(xì)胞中ER-LDs接觸面積顯著減少、間距增大。

功能上，NRZ缺失會(huì)顯著降低HCV感染率、病毒RNA水平以及傳染性子代顆粒的釋放，表明NRZ復(fù)合體在HCV感染中發(fā)揮關(guān)鍵作用。機(jī)制研究揭示，HCV包膜蛋白E1可以特異性結(jié)合ZW10及RINT1，并增強(qiáng)NRZ復(fù)合體的組裝。E1單獨(dú)過(guò)表達(dá)即可誘導(dǎo)脂滴生成的增加以及ER-LDs接觸增強(qiáng)等表型，說(shuō)明E1是介導(dǎo)宿主膜接觸重塑的關(guān)鍵病毒因子。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這一調(diào)控方式并非HCV特有。登革熱病毒（DENV）和寨卡病毒（ZIKV）同樣依賴NRZ復(fù)合體實(shí)現(xiàn)高效感染；在NRZ缺失細(xì)胞中，這兩類病毒的感染率均顯著下降，并且在病毒感染條件下NRZ組分之間的相互作用也明顯增強(qiáng)。

綜上，該研究揭示NRZ復(fù)合體是多種依賴脂滴的黃病毒普遍利用的細(xì)胞器接觸調(diào)控因子，可作為潛在的廣譜抗病毒靶點(diǎn)。值得注意的是，這一機(jī)制強(qiáng)調(diào)了病毒通過(guò)調(diào)控細(xì)胞器間相互作用（而非單一細(xì)胞器功能）來(lái)重塑宿主細(xì)胞環(huán)境，提示跨細(xì)胞器交流（organelle crosstalk）在病毒感染中的重要性，有待在未來(lái)研究中進(jìn)一步深入探索。

中國(guó)科學(xué)院上海藥物所李志芳、邢一帆、黃心怡、梅杰和廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室田步云、付心月為論文第一作者。酒亞明、徐濤、李總紅、薛艷紅、曹曉寶為論文通訊作者。廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室丁彬彬?yàn)檎撐耐ㄓ嵶髡摺?/p>

https://rupress.org/jcb/article-abstract/225/3/e202506149/281462/NRZ-complex-facilitates-virus-infection-via?redirectedFrom=fulltext

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