點(diǎn)評 | 程濤（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院）、 劉兵 （ 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 ）

CAR-NK細(xì)胞療法在治療腫瘤和 抗體相關(guān) 自身免疫疾病中展現(xiàn)出 安全和通用的優(yōu)勢 ， 但 CAR-NK 細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增能力弱、存續(xù)時(shí)間短、缺乏持久療效 。 臨床上為了提高 CAR-NK 細(xì)胞療效，多采用 高劑量、多 劑 次輸注 給藥， 導(dǎo)致 治療 成本顯著增加， 加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，傳統(tǒng)的人體組織來源 CAR-NK 細(xì)胞療法面臨療效和成本問題雙重挑戰(zhàn)。

針對傳統(tǒng) CAR-NK細(xì)胞療法 體內(nèi) 存續(xù)時(shí)間短、 長期療效不足 等 問題 ， 2026年2月24日， 中國科學(xué)院動(dòng)物研究所 、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院 的王金勇團(tuán)隊(duì) 在Cell Stem Cell雜志以長文形式 在線發(fā)表了 文章Pluripotent stem cell-derived CAR-NK progenitor therapy targets minimal residual disease and prevents relapse in leukemia models。 研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出多能干細(xì)胞誘導(dǎo)來源的CAR?iNK祖（CAR-iNKP）細(xì)胞療法，實(shí)現(xiàn)體內(nèi)大規(guī)模產(chǎn)生持續(xù)時(shí)間久的CAR-iNK細(xì)胞。傳統(tǒng)化療聯(lián)合低劑量、單一劑次的CAR-iNKP細(xì)胞輸注就可實(shí)現(xiàn)有效清除B-ALL和T-ALL腫瘤殘留病灶，在動(dòng)物模型上顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)率。

長期以來，王金勇研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)建立了 “體外育種，體內(nèi)發(fā)育成熟” 的 兩步法再生 血液 / 免疫細(xì)胞 策略 ，成功實(shí)現(xiàn)多能干細(xì)胞來源的 T 淋巴譜系、 B 淋巴譜系以及多血液免疫譜系的體內(nèi)再生（ Rongqun Guo, et al. Cell Research, 2020; Qi Zhang, et al. Cellular & Molecular Immunology, 2022, Huan Peng, et al. Stem Cell Reports, 2023 ），在小鼠模型上實(shí)現(xiàn)再生來源的功能性血液 / 免疫細(xì)胞與受者生理和免疫系統(tǒng)嵌合兼容。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步采用氣液交界面的 “類器官 培養(yǎng)法 ” ，成功開發(fā)出 誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞（human pluripotent stem cells, hPSCs） 以及 CD34 + 造血干細(xì)胞大規(guī)模制備 iNK 細(xì)胞的 技術(shù) 工藝 （Dehao Huang, et al. Cell Discovery 2022 ， Fangxiao Hu, et al. Nature Biomedical Engineering, 2025） ，從根本上克服了傳統(tǒng)擬胚體（ EB ）法誘導(dǎo) iNK 效率低和細(xì)胞成熟度低的瓶頸問題。本研究在前期工作基礎(chǔ)上， 通過 對類器官培養(yǎng)系統(tǒng)誘導(dǎo)iNK細(xì)胞再生體系開展 單細(xì)胞 級別的時(shí)空動(dòng)態(tài)分析 ， 成功 鑒定出 與 天然NKP細(xì)胞 （ Virginie M. Renoux, et al. 2015 Immunity ）表型和功能 相似的細(xì)胞 群體 ，并將其定義為iNKP細(xì)胞。 研究人員構(gòu)建了表達(dá) CXCR4 （ CXCL12 受體）的 hPSC （ R4-PSC ）細(xì)胞系，并體外誘導(dǎo)其分化獲得具有骨髓歸巢能力的NK細(xì)胞種子 — R4-iNKP 細(xì)胞。通過尾靜脈輸注低劑量 R4-iNKP 細(xì)胞到 IL15 人源化小鼠（ B-NDG hIL15 小鼠， 20 萬 R4-iNKP/ 只），細(xì)胞歸巢至骨髓，經(jīng) 7-10 天在骨髓微環(huán)境中發(fā)育成熟為 R4-iNK 細(xì)胞，并進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)和肝臟、淋巴結(jié)、脾臟、肺臟等多實(shí)體臟器。令人鼓舞的是，這種體內(nèi)再生策略實(shí)現(xiàn) iNK 細(xì)胞在外周血液循環(huán)系統(tǒng)持續(xù)存在 80 天以上。表達(dá) CAR 的 R4-iNKP 細(xì)胞同樣能體內(nèi)產(chǎn)生 CAR-R4iNK 細(xì)胞，體內(nèi)存續(xù)能力同樣超過了 80 天。為了 評估CAR-iNKP 細(xì)胞治療腫瘤的潛力，研究人員選擇了 CAR-T 細(xì)胞治療領(lǐng)域的經(jīng)典靶點(diǎn) CD19 和 CD7 ，分別測試 CAR-iNKP 細(xì)胞療法抗 B 急淋（ BALL ）和 T 急淋（ TALL ）腫瘤的效果。研究人員首先測試 CAR-iNK P細(xì)胞體內(nèi)產(chǎn)生的 CAR-iNK 細(xì)胞能否預(yù)防腫瘤發(fā)生的能力。 在B-NDG hIL15 小鼠中 輸注20 萬個(gè) CAR?R4iNKP細(xì)胞 ，待 2~3周后 再注射 CD19陽性 的 NALM6 腫瘤細(xì)胞 或CD7陽性 的 CCRF?CEM腫瘤細(xì)胞 來模擬腫瘤發(fā)生場景。結(jié)果表明， 所有實(shí)驗(yàn)組小鼠 均成功抵御腫瘤挑戰(zhàn) ，而未輸注CAR?R4iNKP的對照組小鼠 全部發(fā)生腫瘤。因此，體內(nèi) 分化 產(chǎn)生 的CAR?R4iNK細(xì)胞能夠有效 抵抗 腫瘤 接種的挑戰(zhàn)，具備一定的精準(zhǔn)免疫監(jiān)視腫瘤發(fā)生的功能 。 化療后復(fù)發(fā)是臨床治療惡性腫瘤的痛點(diǎn)。 為評估CAR?R4iNKP 細(xì)胞 清除 化療后腫瘤 微小殘留病灶（MRD）的潛力， 本 研究 進(jìn)行了化療聯(lián)合 CAR-R4iNKP 細(xì)胞輸注方案清除 MRD 的概念驗(yàn)證 。結(jié)果顯示化療聯(lián)合 低劑量、單一劑次的 CD19CAR?R4iNKP 細(xì)胞輸注，可以在人類 B-ALL 腫瘤動(dòng)物模型上實(shí)現(xiàn)長期零復(fù)發(fā)。同樣方案也可實(shí)現(xiàn) TALL 腫瘤 復(fù)發(fā)率 降低 50% ，剩余復(fù)發(fā)小鼠的生存期也顯著延長。 僅接受化療、化療聯(lián)合 不帶 CAR 的 R4?iNKP 細(xì)胞 或化療聯(lián)合 輸注成熟的 CAR?R4iNK細(xì)胞的 系列 對照組 均 出現(xiàn)100%腫瘤復(fù)發(fā)。 上述結(jié)果 表明化療聯(lián)合CAR?R4iNKP 細(xì)胞 輸注可有效清除B-ALL 和 T-ALL 的 MRD，顯著降低 腫瘤 復(fù)發(fā) 率 。此外，研究還 評估 了 單獨(dú)輸注 CAR?R4iNKP 直接治療Je Ko-1 腫瘤模型的 效 果，結(jié)果表明單獨(dú)輸注 CAR?R4iNKP 相對于單獨(dú)輸注 CAR?R4iNK 細(xì)胞能夠顯著抑制腫瘤進(jìn)展 。綜上，CAR?R4iNKP輸注后可以體內(nèi)發(fā)育為成熟的CAR?R4iNK細(xì)胞，聯(lián)合化療可有效清除MRD，顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)率。

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的記憶樣 NK （ memory-like NK, MLNK ）細(xì)胞是一類經(jīng) IL-12 、 IL-15 及 IL-18 短時(shí)預(yù)激活后產(chǎn)生的具有免疫記憶特征的 NK 細(xì)胞亞群，其體內(nèi)持久性顯著優(yōu)于傳統(tǒng) NK 細(xì)胞（ Rizwan Romee, et al. Blood, 2012; Rizwan Romee, et al. Science translational medicine, 2016 ）。本研究比較了健康人外周血制備的 CAR-NK （ Auto-PBMC-CD19CAR-NK ）細(xì)胞、 CAR-MLNK （ Auto-PBMC-CD19CAR-MLNK ）細(xì)胞和同一人 iPSC 來源的 iPSC-CD19CAR-R4iNKP 細(xì)胞輸注治療腫瘤的效果。結(jié)果顯示， iPSC-CD19CAR-R4iNK 細(xì)胞的體內(nèi)持久性均顯著優(yōu)于 Auto-PBMC-CD19CAR-NK 細(xì)胞和 Auto-PBMC-CD19CAR-MLNK 細(xì)胞。在聯(lián)合化療清除腫瘤 MRD 方面， iPSC-CD19CAR-R4iNKP 細(xì)胞輸注組的小鼠獲得了長期緩解，而接受 Auto-PBMC-CD19CAR-NK 細(xì)胞和 Auto-PBMC-CD19CAR-MLNK 細(xì)胞輸注的小鼠均出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。這一結(jié)果證明 CAR-iNKP 細(xì)胞克服了傳統(tǒng) CAR-NK 細(xì)胞的體內(nèi)存續(xù)性瓶頸。化療聯(lián)合 CAR-iNKP 細(xì)胞在清除腫瘤 MRD 方面具備卓越的治療潛力。

CAR-iNKP 細(xì)胞療法示意圖

研究團(tuán)隊(duì)繼小鼠 iT 細(xì)胞、 iB 細(xì)胞和多血液免疫譜系體內(nèi)再生成功后，在人類 NK 細(xì)胞再生領(lǐng)域再次 證實(shí)“體外育種，體內(nèi)發(fā)育成熟”兩步法再生策略 的通用性。 該 兩步法 策略為未來開發(fā) 更多干細(xì)胞來源的人類血液及 免疫 祖 細(xì)胞 制劑并開展臨床轉(zhuǎn)化測試 提供了 理論 支持。

中國科學(xué)院動(dòng)物研究所 、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院 王金勇研究員 為論文最后通訊作者。 北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院胡房曉副研究員 ， 中國科學(xué)院動(dòng)物研究所張夢云副研究員 及 王童潔副研究員 為論文共同通訊作者 。共同第一作者包括：中國科學(xué)院動(dòng)物研究所博士研究生王智乾、張樂強(qiáng)，北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院副研究員黃德浩 和 夏成祥 ， 高級工程師翁啟童，以及中國科學(xué)院動(dòng)物研究所 博士畢業(yè)生 林云輕。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590926000354

專家點(diǎn)評

程濤 （中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所 ） 所院長 ）

NK細(xì)胞療法 在發(fā)揮持久療效方面是主要挑戰(zhàn)。 王金勇團(tuán)隊(duì)直面這一關(guān)鍵挑戰(zhàn)， 基于 “體外育種，體內(nèi)發(fā)育”的 兩步法 策略， 開發(fā)出了CAR-iNKP細(xì)胞療法， 成功 克服了傳統(tǒng)NK細(xì)胞療法缺乏長期療效的局限性。

未來為推動(dòng)CAR-iNKP細(xì)胞 療法造?；颊?， 研究團(tuán)隊(duì)還需突破 CAR-iNK P 細(xì)胞的 規(guī)?；苽涔に?，并有效 解決多能干細(xì)胞來源的 CAR-iNKP細(xì)胞的免疫 原性問題 。 之后 ，可借助研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)，探索CAR-iNKP 細(xì)胞療法的 新技術(shù) 轉(zhuǎn)化路徑 ， 明 確CAR-iNKP細(xì)胞在患者體內(nèi)產(chǎn)生CAR-iNK細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，及其聯(lián)合化療方案用于治療血液腫瘤的安全性和初步 有效性 。

專家點(diǎn)評

劉兵 （ 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 解放軍總醫(yī)院血液病醫(yī)學(xué)部研究所 所長）

王金勇團(tuán)隊(duì)在 iNK/CAR-iNK 細(xì)胞規(guī)?；苽渫黄频幕A(chǔ)上，進(jìn)一步開發(fā)的 CAR-iNK 祖細(xì)胞（ CAR-iNKP ）是一項(xiàng)具有范式躍遷意義的創(chuàng)新成果。

第一，實(shí)現(xiàn)從“效應(yīng)細(xì)胞”到“祖細(xì)胞”的思維范式轉(zhuǎn)變。該研究跳出了傳統(tǒng)以多能干細(xì)胞（ PSC ）體外直接分化制備功能性 NK 細(xì)胞的思維定式，創(chuàng)造性地提出了以 NKP 為核心的“體外育種”新理念。其技術(shù)優(yōu)勢顯著：在制備端，無需直接生產(chǎn)終末功能細(xì)胞，大幅簡化了工藝流程、縮短周期、降低成本，更易于產(chǎn)業(yè)化質(zhì)控；在療效端，通過在體內(nèi)輸出持續(xù)時(shí)間長的 CAR-NK 細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了藥物的長效供給，為解決 CAR-NK 細(xì)胞臨床治療中持久性不足、長期療效欠佳的痛點(diǎn)提供了根本性方案。

第二，構(gòu)建集“歸巢 - 分化 - 殺傷”于一體的工程化閉環(huán)系統(tǒng)。該研究將干細(xì)胞的生物學(xué)原理與腫瘤免疫治療需求深度融合。通過基因改造引入 CXCR4 歸巢元件，引導(dǎo) NKP 精準(zhǔn)定植于骨髓這一天然造血微環(huán)境；同時(shí)，利用該微環(huán)境（研究中通過動(dòng)物模型引入 hIL15 作為支持）為 NKP 的存活和分化提供適宜的“土壤”。有趣的是，在人胚胎造血免疫系統(tǒng)發(fā)育早期，與造血干祖細(xì)胞及淋系祖細(xì)胞相比，具有 NK/ILC （固有淋巴細(xì)胞）分化潛能的前體細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄水平高表達(dá) CXCR4 ，提示 CXCR4 可能是驅(qū)動(dòng)該群細(xì)胞從胎肝向骨髓遷移并完成定植的關(guān)鍵動(dòng)力。這一設(shè)計(jì)巧妙地將 NK 細(xì)胞的再生過程由體外轉(zhuǎn)移至體內(nèi)，形成了一個(gè)完整的閉環(huán)，實(shí)現(xiàn)了治療性免疫細(xì)胞在體內(nèi)的重構(gòu)與長期監(jiān)控。

第三，驗(yàn)證了“化療聯(lián)合 CAR-R4iNKP 輸注”在清除腫瘤微小殘留病灶（ MRD ）方面的卓越效能。該策略利用化療實(shí)現(xiàn)腫瘤的快速減負(fù)，隨后植入的 CAR-iNKP 利用化療后的腫瘤低負(fù)荷期完成定植和分化，從而使 CAR-iNK 細(xì)胞發(fā)揮長期巡邏與實(shí)時(shí)監(jiān)控功能。這種化療聯(lián)合CAR-iNK P 細(xì)胞輸注療法為最終實(shí)現(xiàn)血液腫瘤的長期緩解乃至臨床治愈提供了極具前景的技術(shù)路徑。

制版人： 十一

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