自閉癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder,ASD，以下簡稱“自閉癥”）是一類復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其患病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)攀升。盡管遺傳與環(huán)境因素均被證實與其發(fā)病相關(guān)，但兩者如何相互作用、共同導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育異常，長期以來是領(lǐng)域內(nèi)的未解之謎。

2026年2月24日，浙江大學(xué)莫瑋團隊在Neuron發(fā)表了文章Endogenous retrovirus-derived RNA-DNA hybrids induce microglial synaptic pruning in autism models。該研究首次揭示了遺傳風(fēng)險與環(huán)境應(yīng)激在自閉癥發(fā)病中的共同分子樞紐——內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）的異常激活。

如下圖所示，研究團隊發(fā)現(xiàn)，無論是攜帶高風(fēng)險基因SETDB1突變的個體，還是因母體免疫應(yīng)激（如感染或藥物暴露）導(dǎo)致子代患病，其病理途徑最終都指向了同一終點——神經(jīng)元中內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的異常激活。

在正常生理狀態(tài)下，SETDB1通過催化H3K9me3修飾，將ERV維持在轉(zhuǎn)錄沉默狀態(tài)。但當(dāng)SETDB1缺失或母體免疫應(yīng)激發(fā)生時，這種表觀遺傳抑制被解除，ERV得以重新激活。與實驗室既往發(fā)現(xiàn)的雙鏈RNA（dsRNA）不同，本研究發(fā)現(xiàn)激活的ERV在神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中積累的是RNA-DNA雜交鏈。這些雜交鏈驅(qū)動了補體分子C4b在神經(jīng)元中的異常高表達(dá)。C4b作為經(jīng)典的“吃我信號”，過度標(biāo)記了前額葉皮層的突觸，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞對突觸進(jìn)行過度吞噬和修剪，最終導(dǎo)致突觸密度下降、神經(jīng)環(huán)路功能障礙，在小鼠模型中引發(fā)社交障礙和重復(fù)刻板行為等典型的自閉癥樣表型。

老藥新用：FDA批準(zhǔn)的HIV藥物展現(xiàn)治療潛力

機制的闡明為干預(yù)策略提供了明確靶點。研究團隊在動物模型中驗證了多種干預(yù)手段的有效性：

分子細(xì)胞層面：敲除C4b基因或使用小膠質(zhì)細(xì)胞清除劑PLX3397，均能有效恢復(fù)突觸密度、改善自閉癥樣行為；

藥物層面：更重要的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)，使用已被FDA批準(zhǔn)用于治療HIV感染的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑進(jìn)行早期干預(yù)，能夠顯著抑制ERV的逆轉(zhuǎn)錄活性，從源頭上減少RNA-DNA雜交體的形成，進(jìn)而降低C4b表達(dá)、減輕小膠質(zhì)細(xì)胞的過度修剪，最終挽救小鼠的自閉癥核心癥狀。

這一發(fā)現(xiàn)為自閉癥的治療提供了極具前景的藥物重定位策略——原本用于治療艾滋病的藥物，有望成為自閉癥治療的新選擇。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院精神衛(wèi)生科特聘研究員陳紹軒，良渚實驗室博士后張伯昕等為論文主要作者；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫系教授、良渚實驗室特聘研究員莫瑋，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院精神衛(wèi)生科科主任陳煒為本文主要通訊作者。

實驗室處于快速發(fā)展期，我們需要具有分子細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)等背景的各層次人才（博士后、特聘研究員、技術(shù)員等），共同攻克Z構(gòu)象核酸及其在重大人類疾病中的未知機制。詳情可查閱實驗室主頁:https://person.zju.edu.cn/WeiMo，或：

論文鏈接：https://www.cell.com/neuron/full-text/S0896-6273(26)00012-7

制版人： 十一

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