最新研究數(shù)據(jù)顯示全球每年約有655萬人面臨嚴(yán)重真菌感染威脅，相關(guān)死亡人數(shù)達(dá)375萬人，真菌感染發(fā)病率較十年前出現(xiàn)顯著上升。真菌感染的高發(fā)病率和高死亡率對全球公共衛(wèi)生體系提出嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，而現(xiàn)有抗真菌藥物存在藥物毒性、耐藥性、組織滲透性差等相關(guān)問題，因此深入了解宿主抗真菌免疫調(diào)控機(jī)制，對于揭示潛在真菌感染治療靶點和改善真菌感染治療策略至關(guān)重要。

近日，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院高成江教授團(tuán)隊在Cell Reports雜志發(fā)表題為Triglyceride induces endoplasmic reticulum lipid bilayer stress to activate PERK and enhance antifungal immunity的研究論文。該研究論文發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞脂質(zhì)代謝重編程調(diào)控抗真菌免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的新機(jī)制。

研究團(tuán)隊前期成果發(fā)現(xiàn)，真菌感染會誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)的甘油三酯（Triglycerides，TG）合成顯著性增加，并通過脂滴限制真菌吞噬體的過量形成，進(jìn)而減少巨噬細(xì)胞死亡，為宿主感染真菌提供保護(hù)性抗真菌免疫（Cell Mol Immunol. 2025; 22(5):468-484）。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，真菌早期感染能夠引起甘油三酯在巨噬細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)迅速合成，甘油三酯在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)短時間積聚，使得內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜脂質(zhì)雙分子層的飽和度增加，引起脂質(zhì)雙層應(yīng)激誘導(dǎo)的ER Stress。同時內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜飽和度的增加降低膜磷脂流動性，使得ER Stress中的PERK激酶能夠通過自身跨膜結(jié)構(gòu)域前端的兩親性螺旋感知脂質(zhì)雙層應(yīng)激，引起自身二聚化和自磷酸化被激活。巨噬細(xì)胞通過模式識別受體（PRR）識別真菌細(xì)胞壁成分后，激活CLR、TLR信號通路以啟動免疫應(yīng)答，激活的PERK能夠磷酸化SHP-1的S528位絲氨酸位點，進(jìn)而招募HSPA8通過分子伴侶介導(dǎo)的自噬途徑降解，增強(qiáng)SYK介導(dǎo)的抗真菌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。另外，體內(nèi)構(gòu)建小鼠系統(tǒng)性真菌感染模型，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞特異性敲除Perk（Perkflox/flox Lyz2-Cre）的小鼠, 對白念珠菌侵襲更加易感。相反，若使用PERK小分子激動劑CCT020312治療，能夠促進(jìn)感染早期的免疫應(yīng)答與促炎癥細(xì)胞因子分泌，同時腎臟感染部位可招募更多的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞對真菌進(jìn)行清除，顯著改善侵襲性真菌在宿主內(nèi)的感染進(jìn)程。綜上所述，本研究進(jìn)一步闡明了甘油三酯代謝網(wǎng)絡(luò)對抗真菌免疫反應(yīng)的調(diào)控，即在真菌感染早期通過誘導(dǎo)ER Stress反應(yīng)，激活PERK激酶，促進(jìn)抗真菌免疫應(yīng)答，而在真菌感染晚期，TG累積形成脂滴限制真菌吞噬體的過量形成，進(jìn)而減少巨噬細(xì)胞死亡，為宿主感染真菌提供保護(hù)性抗真菌免疫。同時揭示了脂質(zhì)代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)控免疫應(yīng)答的多樣性，為治療系統(tǒng)性真菌感染提供了潛在的治療靶點與策略。

山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生吳瀚為第一作者，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院副研究員孫萬偉、高成江教授為共同通訊作者。山東大學(xué)為第一作者單位和通訊作者單位。

原文鏈接： https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00054-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124726000549%3Fshowall%3Dtrue

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