摘要2 月 23 日，F(xiàn)DA 正式發(fā)布定制基因編輯療法審批新規(guī)草案，推出 “合理機(jī)制” 框架，為罕見(jiàn)病個(gè)性化基因療法掃清審批壁壘。該新規(guī)以嬰兒 KJ 的 CRISPR 治療案例為典型參考，大幅簡(jiǎn)化罕見(jiàn)病療法審批流程，同時(shí)堅(jiān)守高證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，也被視作美國(guó)守住基因療法創(chuàng)新高地的重要舉措。

新規(guī)落地，罕見(jiàn)病療法審批松綁

時(shí)隔三月，F(xiàn)DA 將去年 11 月提出的個(gè)性化基因藥監(jiān)管構(gòu)想落地成真。這次推出的 “合理機(jī)制” 審批框架，專盯罕見(jiàn)病領(lǐng)域的基因組編輯和 RNA 類療法，直白點(diǎn)說(shuō)，就是讓針對(duì)罕見(jiàn)病的定制化基因療法，不用再繞著繁文縟節(jié)走彎路。

以往研發(fā)一款罕見(jiàn)病基因療法，光是臨床試驗(yàn)就卡倒不少藥企，而新規(guī)打破了這個(gè)僵局。只要療法能精準(zhǔn)瞄準(zhǔn)疾病的基因病根，哪怕只有少量患者的臨床數(shù)據(jù)，也能支撐獲批，這對(duì)那些患者基數(shù)極小的超罕見(jiàn)病來(lái)說(shuō)，簡(jiǎn)直是雪中送炭。衛(wèi)生與公眾服務(wù)部負(fù)責(zé)人肯尼迪直言，同基因百種突變的疾病，再也不用做百次臨床試驗(yàn)，科學(xué)證據(jù)才是硬標(biāo)準(zhǔn)，而非人為設(shè)置的門檻。

四大門檻，守住審批安全底線

松綁不代表放任，F(xiàn)DA 給新規(guī)劃了四道硬杠杠，一點(diǎn)沒(méi)降低審批的含金量。首先得把疾病的生物學(xué)病根揪明白，療法也得實(shí)打?qū)嵞茏饔糜谶@個(gè)病根；其次，可利用罕見(jiàn)病的自然病程數(shù)據(jù)做對(duì)照，不用再費(fèi)勁招募大量患者；臨床試驗(yàn)還得拿出真真切切的臨床獲益，比如癥狀好轉(zhuǎn)、病情不惡化這類實(shí)際效果；就連生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)，只要能預(yù)測(cè)臨床獲益，F(xiàn)DA 也認(rèn)。

值得一提的是，考慮到罕見(jiàn)病臨床試驗(yàn)規(guī)模小的特點(diǎn)，F(xiàn)DA 特別要求臨床結(jié)果必須扎實(shí)，絕不能把偶然的效果當(dāng)成真實(shí)療效，這也讓藥企在研發(fā)時(shí)不敢有半點(diǎn)馬虎。

嬰兒 KJ 案例，成新規(guī)最佳范本

這次新規(guī)的推出，繞不開(kāi)嬰兒 KJ 的經(jīng)典治療案例。這個(gè)患有 CPS1 缺乏癥的寶寶，去年接受了定制化 CRISPR 療法，針對(duì)其特有的 Q335X 基因突變精準(zhǔn)編輯，小鼠實(shí)驗(yàn)中更是成功編輯了 42% 的肝細(xì)胞。如今 KJ 不僅能正常攝入蛋白質(zhì)，還擺脫了大量藥物依賴，活脫脫成了定制基因療法的活樣板。

KJ 的治療團(tuán)隊(duì)也借著新規(guī)的東風(fēng)加速推進(jìn)研究，他們把這款療法打造成了通用平臺(tái)，計(jì)劃開(kāi)展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，覆蓋包括 CPS1 缺乏癥在內(nèi)的一眾肝臟代謝罕見(jiàn)病，讓一個(gè)療法能造福更多患者，這正是新規(guī)想要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。

創(chuàng)新博弈，美國(guó)直面中國(guó)競(jìng)爭(zhēng)

FDA 此時(shí)推出新規(guī)，背后還有著實(shí)打?qū)嵉男袠I(yè)競(jìng)爭(zhēng)考量。近些年中國(guó)持續(xù)精簡(jiǎn)創(chuàng)新藥審批流程，基因療法研發(fā)勢(shì)頭迅猛，美國(guó)業(yè)界不少人擔(dān)心，創(chuàng)新高地要慢慢往中國(guó)挪。

FDA 高層也坦言，單靠這一項(xiàng)新規(guī)，還不足以讓美國(guó)反超中國(guó)，后續(xù)還有不少改革要推進(jìn)，但這步棋，是美國(guó)守住基因療法創(chuàng)新領(lǐng)先地位的關(guān)鍵一步。當(dāng)然，新規(guī)落地前，F(xiàn)DA 也經(jīng)歷了不少爭(zhēng)議，此前曾駁回多款罕見(jiàn)病基因療法，而這些療法的研發(fā)思路，如今卻被新規(guī)認(rèn)可，不過(guò) FDA 強(qiáng)調(diào)，證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)從未降低，只是讓審批更貼合罕見(jiàn)病研發(fā)的實(shí)際。

未來(lái)，獲批的定制基因療法還將接受上市后持續(xù)監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)安全或療效問(wèn)題，F(xiàn)DA 會(huì)果斷撤市。而隨著新規(guī)落地，藥企的研發(fā)熱情被點(diǎn)燃，一場(chǎng)罕見(jiàn)病基因療法的研發(fā)熱潮，已然拉開(kāi)序幕。

參考來(lái)源：https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-illuminates-new-approval-pathway-bespoke-gene-therapies

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