以PROTAC和分子膠為代表的靶向蛋白降解（TPD）技術，在近二十年的基礎研究積淀之后，已跨越概念驗證階段，邁入平臺化開發(fā)的關鍵時期。

早期在蛋白質-蛋白質相互作用預測、細胞滲透性與口服生物利用度等方面的挑戰(zhàn)，并未阻礙該領域前行，反而激發(fā)了更深層次的創(chuàng)新。

當前，TPD領域已從單一分子的競爭轉變?yōu)槠脚_的效率和拓展新靶點的能力的全面競爭。

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交易趨勢持續(xù)走高

近年來，TPD領域交易活躍度顯著提升，2020至2024年TPD領域十大交易總金額高達264.3億美元，是TPD領域技術成熟度最直接的市場反映（表1）。2024年，該領域公開披露的交易接近20筆，總金額超過130億美元，資本市場高度熱情。進入2025年，這一勢頭有增無減，多項重磅交易接連宣布。

表1 2020-2024年TPD領域十大交易

數據來源：公開資料整理

2025年1月23日，Neomorph與艾伯維針對多靶點的合作價值達16.4億美元；

2025年3月1日，Magnet Biomedicine與禮來圍繞新型腫瘤學分子膠降解劑達成的協(xié)議潛在價值高達12.5億美元；

2025年5月21日，Orionis Biosciences與基因泰克的合作則高達21.05億美元。

值得關注的是，合作的續(xù)簽與擴展正成為突出趨勢，說明早期合作取得了令各方滿意的實質性進展。

Evotec與BMS在2018年合作基礎上，于2022年進一步擴展為潛在價值50億美元、為期八年的深度聯(lián)盟，并在2025年上半年基于階段性成果支付了7500萬美元的款項。

同樣，Nurix Therapeutics與吉利德、賽諾菲的合作均得以延長，這些延續(xù)性合作意味著MNC通過前期投入，已深度綁定并認可了合作伙伴的平臺價值，從而愿意進行更大規(guī)模的戰(zhàn)略性投資。

驅動交易持續(xù)走高的另一因素，是TPD管線臨床推進帶來的信心提振。Arvinas與輝瑞于2025年6月向FDA提交Vepdegestrant（ARV-471）用于治療特定晚期乳腺癌的新藥上市申請，標志著PROTAC技術即將邁進商業(yè)化門檻，其意義不言而喻。

與此同時，多家MNC旗下資產已進入III期。盡管這些領先項目針對的是ER、AR等相對成熟的腫瘤學靶點，但這些臨床數據的積累，為整個TPD領域鋪設了扎實的“地基”，將極大地降低后續(xù)針對更多“不可成藥”靶點項目的開發(fā)風險，從而吸引更多資本敢于投向尚處于早期但具有顛覆潛力的項目。

TPD領域交易活躍的現(xiàn)狀也反映了當前醫(yī)藥產業(yè)的創(chuàng)新生態(tài)。絕大多數顛覆性技術平臺誕生于過去五年內成立的小型生物科技公司，它們擁有專業(yè)的團隊和高效的平臺，如Evotec的EVOpanomics、Nurix的DELigase、Magnet的Trueglue等，但在資本、臨床開發(fā)、全球化注冊與商業(yè)化方面存在天然短板。相反，MNC雖擁有成熟的體系，但面臨內部創(chuàng)新效率的挑戰(zhàn)。因此，高額的合作預付款、里程碑款項及潛在的特許權使用費，構成了對生物科技公司創(chuàng)新風險的對價，同時也確保了MNC能夠以相對可控的成本，鎖定未來潛在的重磅產品。

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研發(fā)進展迅速推進

TPD領域近年來呈現(xiàn)出加速推進的趨勢，其中，美國與中國在專利布局與臨床轉化方面均展現(xiàn)出強勁活力。數據顯示，近十年全球范圍內與PROTAC、分子膠及E3連接酶相關的717項專利中，由美國提交的占比44.5%，中國緊隨其后，貢獻了37%的份額。值得注意的是，2020年至2024年間，中國所獲相關專利的年均增長率高達約44%，同期已超越美國，中國在TPD領域的創(chuàng)新產出正迅速擴容。

其中，行業(yè)領導者Arvinas不僅在專利數量上領先，其臨床推進速度亦位居前列。Arvinas旗下針對轉移性去勢抵抗前列腺癌的ARV-110是2019年全球首個進入臨床的PROTAC分子，具有里程碑意義。而其與輝瑞合作開發(fā)的ARV-471的PDUFA日期為2026年6月5日，距離上市僅一步之遙。

技術平臺多元化是其進展迅速的另一特征。以PROTAC和分子膠為代表的第一代TPD技術已建立起相對成熟的設計模型。分子膠以其較小的分子量、良好的類藥性和口服潛力受到青睞，而PROTAC作為異雙功能分子，則通過連接子巧妙連接靶蛋白配體與E3連接酶配體，理論上能夠針對傳統(tǒng)“不可成藥”靶點。

然而，兩者均面臨固有挑戰(zhàn)，分子膠的發(fā)現(xiàn)更具偶然性，依賴于難以預測的蛋白-蛋白相互作用；PROTAC則因分子量較大，在細胞滲透性、代謝穩(wěn)定性及口服生物利用度方面存在優(yōu)化瓶頸。因此，下一代降解技術應運而生。

DAC借鑒了ADC藥物的成功經驗，將降解劑作為有效載荷，通過抗體靶向遞送，有望改善藥代動力學特性并拓展靶向范圍，BMS收購的DAC分子BMS-986497已進入急性髓系白血病的I期臨床。

此外，針對泛素-蛋白酶體系統(tǒng)之外降解途徑的探索方興未艾，如靶向內體-溶酶體途徑的LYTAC技術，以及靶向自噬-溶酶體途徑的AUTOTAC技術，它們?yōu)榻到饧毎獾鞍?、細胞器及非蛋白物質提供了全新工具，極大地擴展了可成藥靶點的范圍。

表2 處于Ⅲ期開發(fā)階段的蛋白質降解劑

數據來源：公開資料、藥智數據

臨床開發(fā)策略上，大部分TPD候選藥物仍處于早期研發(fā)階段，但進入關鍵III期的資產正在增加。與此同時，對已有初步臨床證據的藥物進行適應癥拓展或聯(lián)合用藥探索，成為價值深挖的重要方向，諾華正在開展其PROTAC藥物Luxdegalutamide聯(lián)合阿比特龍治療前列腺癌的III期臨床試驗。

更進一步來說，TPD技術正超越腫瘤學范疇，向更廣泛的疾病領域滲透。早期資產已布局在神經退行性疾病、自免及過敏性疾病等。針對帕金森病等相關疾病的ARV-102，以及用于自免病的分子膠MRT-6160，都預示著TPD有潛力成為一種普適性的新藥發(fā)現(xiàn)平臺。

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TPD賽道的未來王牌

在眾多布局TPD的公司中，Kymera、Nurix、Monte Rosa和Beactica憑借其差異化的技術平臺和極具潛力的研發(fā)管線，構成了該領域的核心力量。

Kymera是TPD領域的先驅之一，專注于利用口服小分子降解劑治療免疫性疾病，并成功推動首個針對免疫疾病降解劑進入臨床。其口服STAT6降解劑KT-621在I期研究中已實現(xiàn)血液和皮膚中STAT6的完全降解，并能降低Th2炎癥生物標志物，為特應性皮炎、哮喘等疾病提供新的治療可能。另一款靶向IRF5的KT-579在臨床前狼瘡和類風濕性關節(jié)炎模型中表現(xiàn)出顯著療效。此外，Kymera通過與賽諾菲合作開發(fā)IRAK4降解劑、與吉利德合作開發(fā)CDK2降解劑，進一步拓展了其在免疫與腫瘤領域的布局，驗證了其平臺價值。

圖1 Kymera在研管線

圖片來源：Kymera官網

Nurix依托其DEL-AI發(fā)現(xiàn)平臺及廣泛的E3連接酶工具箱，在腫瘤和自免領域建立了豐富管線。其DEL-AI平臺融合了超過50億化合物的DNA編碼文庫、專有E3配體及機器學習模型，能高效探索降解劑化學空間。其領先候選藥物Bexobrutinib（NX-5948）為首個獲得“-deg”命名的口服、可入腦BTK降解劑，在復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病等B細胞惡性腫瘤中展現(xiàn)出深度且持久的緩解，且不受基線BTK突變或中樞神經系統(tǒng)受累影響，已準備進入關鍵試驗。此外，雙功能降解劑Zelebrudomide（NX-2127）和CBL-B抑制劑NX-1607也顯示出在血液瘤和實體瘤中的潛力。Nurix與吉利德、賽諾菲、輝瑞等MNC的合作，進一步體現(xiàn)了其平臺技術的跨領域適用性。

圖2 Nurix在腫瘤領域在研管線

圖片來源：Nurix官網

Monte Rosa致力于開發(fā)“同類唯一”的選擇性分子膠降解劑，其QuEEN?發(fā)現(xiàn)平臺整合了AI引導的化學設計、多樣化化合物庫、結構生物學與蛋白質組學，以理性設計精準靶向致病蛋白的分子膠。其與諾華合作的VAV1降解劑MRT-6160已進入II期研究；靶向NEK7的MRT-8102處于I期試驗，旨在抑制NLRP3炎癥小體通路。在腫瘤領域，靶向GSPT1以間接抑制MYC的MRT-2359正在I/II期研究中評估用于去勢抵抗性前列腺癌等實體瘤，而針對CCNE1和CDK2的項目已進展至臨床前階段。

圖3 Monte Rosa在研管線

圖片來源：Monte Rosa官網

Beactica是一家專注于新型作用模式的生物技術公司，以其Eclipsor?平臺為核心，開發(fā)具有FIC或BIC潛力的變構調節(jié)劑與蛋白質降解劑，尤其專注于高難度靶點。目前，其管線中最受關注的是口服LSD1–CoREST降解劑BEA-17，已獲FDA授予治療膠質母細胞瘤的孤兒藥資格。該藥物旨在逆轉腫瘤免疫抑制微環(huán)境，臨床前研究顯示其可通過表觀遺傳重編程激活抗腫瘤免疫，具有獨特治療定位。另一項目P65-047為雙功能TEAD轉錄因子降解劑，在臨床前多種癌癥模型中療效優(yōu)于同類候選藥物。

圖5 Beactica在研項目

圖片來源：Beactica官網

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結 語

隨著PROTAC技術逐步實現(xiàn)商業(yè)化以及新一代降解技術不斷涌現(xiàn)，TPD領域正在從概念探索邁向平臺化發(fā)展。TPD的浪潮已至，這片曾經被視為“不可成藥”的領域，正在開辟出下一代重磅藥物的新天地。

參考資料
[1]藥智數據
[2]https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-announces-submission-new-drug-application-us-fda
[3]https://www.clarivate.com.cn/
[4]各企業(yè)官網等

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