骨髓是人體終生造血和免疫細胞生成的核心器官。血液系統(tǒng)疾病，如白血病和多發(fā)性骨髓瘤，本質(zhì)上不僅源于腫瘤細胞本身異常，更與腫瘤細胞與骨髓微環(huán)境之間的失衡互作密切相關【1】。長期以來，盡管在血液腫瘤和免疫疾病領域投入巨大，但許多候選療法仍在臨床后期試驗中失敗。其重要原因之一在于現(xiàn)有的動物模型和簡化的體外培養(yǎng)體系難以準確模擬人類骨髓的復雜微環(huán)境，導致前期研究結果難以有效轉化。因此，構建一個可擴展、可重復的人骨髓多生態(tài)位（multi-niche）的模型，對于基礎造血研究、疾病機制探索與藥物開發(fā)都具有重要意義。

2026年2月23日，來自牛津大學MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine的研究團隊Abdullah O.Khan（申育奇博士為第一作者）在Cell Stem Cell上發(fā)表了文章comBO: A combined human bone and lympho-myeloid bone marrow organoid for preclinical modeling of hematopoietic disorders，利用人誘導多能干細胞(iPSCs)構建出了骨與骨髓一體化類器官系統(tǒng)comBO（combined bone and lympho-myeloid bone marrow organoid）。

該模型基于團隊三年前報道的首個骨髓類器官體系進行進一步優(yōu)化（詳見BioArt報道：）【2,3】，顯著提升了細胞類型多樣性（超過20種）及結構復雜度，使其更接近生理狀態(tài)下的人類骨髓微環(huán)境。comBO在單一iPSC分化體系中整合了成骨細胞譜系、淋系與髓系造血系統(tǒng)、多類型血管結構、脂肪細胞及多種骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細胞，實現(xiàn)了骨-骨髓-造血-免疫多生態(tài)位的一體化構建。該系統(tǒng)在5% O?低氧環(huán)境下培養(yǎng)以模擬骨髓的低氧環(huán)境，并采用顆?；⒛z（granular microgel）替代傳統(tǒng)大體積水凝膠，從而顯著提升了體系的可擴展性與重復性，為高通量藥物篩選奠定技術基礎。更重要的是，通過連續(xù)重播種（serial re-seeding）實驗，作者證明該體系在無外源細胞因子條件下仍可長期支持造血干細胞增殖并維持其淋-髓雙向分化潛能，表明其構建的微環(huán)境具備接近生理狀態(tài)的骨髓支持功能。

為評估該體系在疾病研究中的應用潛力，作者將患者來源的CD138+多發(fā)性骨髓瘤細胞種植至comBO中，結果顯示，原本在體外難以維持的多發(fā)性骨髓瘤細胞在comBO內(nèi)成功存活并增殖，同時重塑類器官微環(huán)境，呈現(xiàn)顯著的炎癥特征，并再現(xiàn)患者骨髓中成骨細胞成熟受阻及脂肪生成增加等病理改變。這表明，comBO能夠在體外重現(xiàn)骨髓瘤相關的骨破壞與炎癥重塑過程。單細胞轉錄組分析揭示，在嵌合類器官中，骨髓瘤漿細胞分泌的MIF（Macrophage Inhibitory Factor）通過作用于髓系細胞誘導炎癥反應，驅動微環(huán)境重塑。使用MIF抑制劑或種植MIF敲除的骨髓瘤細胞均可顯著降低炎癥因子分泌并抑制腫瘤增殖，提示MIF可能成為多發(fā)性骨髓瘤的潛在治療靶點。

本研究構建了一個高度復雜且具備可擴展性的人源骨與骨髓類器官系統(tǒng)，首次在單一體系中整合淋-髓造血與骨生態(tài)位，并將其成功應用于患者來源腫瘤的精準建模與靶點發(fā)現(xiàn)及驗證。該類器官不僅為研究人類骨髓生理與病理過程提供了新的技術平臺，同時可作為具有臨床相關性的臨床前模型，用于藥物篩選及研究骨髓微環(huán)境驅動的耐藥機制。

此外，comBO還可與其他類器官整合，構建“人體芯片系統(tǒng)”（body-on-a-chip）等多器官聯(lián)動平臺。研究團隊已將comBO與心臟類器官結合，模擬心臟損傷后修復與再生過程中免疫細胞的募集與調(diào)控過程【4】，為在真實人類背景下解析免疫調(diào)控機制提供了新的研究路徑。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00033-0

參考文獻：

1.Méndez-Ferrer S, Bonnet D, Steensma DP, Hasserjian RP, Ghobrial IM, Gribben JG, Andreeff M, Krause DS. Bone marrow niches in haematological malignancies. Nat Rev Cancer (2020); 20:285–298.

2.Khan AO, Rodriguez-Romera A, Reyat JS, Olijnik AA, Colombo M, Wang G, Wen WX, Sousos N, Murphy LC, Grygielska B, Perrella G, Mahony CB, Ling RE, Elliott NE, Simoglou Karali C, Stone AP, Kemble S, Cutler EA, Fielding AK, Croft AP, Bassett D, Poologasundarampillai G, Roy A, Gooding S, Rayes J, Machlus KR, Psaila B. Human Bone Marrow Organoids for Disease Modeling, Discovery, and Validation of Therapeutic Targets in Hematologic Malignancies. Cancer Discov (2023); 13: 364–385.

3.Olijnik AA, Rodriguez-Romera A, Wong ZC, Shen Y, Reyat JS, Jooss NJ, Rayes J, Psaila B, Khan AO. Generating human bone marrow organoids for disease modeling and drug discovery. Nat Protoc (2024); 19:2117–2146.

4.Reyat JS, Shen Y, Poologasundarampillai G, Moetazedian A, Rayes J, Khan AO. Human multi-organoid platform to model immune dynamics in cardiac injury and disease. Circ Res (2025); 137(8).

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