202 6 年 2 月 23 日，浙江大學醫(yī)學院腦科學與腦醫(yī)學學院 高志華教授團隊 在 Neuron 在線發(fā)表題為More than microglial depletion：PLX5622 activates the hepatic constitutive androstane receptor to alter anesthesia and addiction的研究論文。該研究 首次揭示，廣泛用于清除小膠質細胞的CSF1R抑制劑PLX5622，除作用于中樞外，還可直接激活肝臟內的組成型雄甾烷受體CAR（ Constitutive Androstane Receptor ） ，顯著增強麻醉劑及成癮藥物的代謝，從而影響麻醉敏感性與成癮表型。這一發(fā)現(xiàn)提示，既往基于PLX5622 揭示 的小膠質細胞功能需重新審視 。

小膠質細胞是腦中的主要免疫細胞， 在維持穩(wěn)態(tài)和調控神經功能中發(fā)揮關鍵作用 ，包括調節(jié)神經元活動、調控突觸可塑性以及影響神經系統(tǒng)和精神疾病。 藥理性抑制CSF1R以清除小膠質細胞 ，是探索其功能并支持其在神經退行性疾病治療中進行替代療法的重要方法。 其中PLX5622因特異性高、口服有效且可透過血腦屏障，被廣泛用于多種神經疾病和行為研究 ，并揭示小膠質細胞一系列出乎意料的功能 。這些效應通常被解釋為由于特異性抑制CSF1R導致小膠質細胞耗竭所致 ， 然而其潛在脫靶效應一直缺乏系統(tǒng)評估。

研究團隊基于課題組前期發(fā)現(xiàn)的PLX5622清除小膠質細胞可以加速小鼠從麻醉中快速蘇醒（ Cao et al., Current Biology , 2023 ）的基礎上在進一步探究意外發(fā)現(xiàn)，使用PLX5622處理并不影響異氟烷/七氟烷等吸入式麻醉劑誘導的翻正反射喪失和恢復時間， 卻顯著縮短注射類麻醉劑的麻醉時長 。

為何同樣都是激活GABA A 受體的麻醉劑（戊巴比妥鈉/異氟烷），PLX5622處理組小鼠會有截然不同的表現(xiàn)？因為注射類麻醉劑與吸入式麻醉劑的最大區(qū)別在于：注射類麻醉劑需要經肝臟代謝排出，而吸入式麻醉劑僅需呼吸排出而不需要經肝臟代謝。研究人員通過質譜檢測，發(fā)現(xiàn)PLX5622處理能夠顯著加速戊巴比妥鈉的代謝速率； 而通過遺傳手段清除小膠質細胞并不產生類似效應 ，這些結果說明PLX5622處理會增強肝臟對于戊巴比妥鈉的藥物代謝，而與小膠質細胞清除無關。

肝臟細胞色素 P450 （ CYP ） 酶在藥物代謝中起關鍵作用。 研究人員 發(fā)現(xiàn)PLX5622 處理 后肝臟 的 麻醉藥物主要代謝酶（CYP2B10、2C37和3A11 ） 顯著升高 ，其中Cyp2b10升高超過7000倍 。 如果用藥物 阻斷Cyp2b10的活性， 則能 很大程度上消除PLX5622處理后戊巴比妥麻醉引起的早期蘇醒。 以上數(shù)據(jù) 表明，PLX5622處理主要通過誘導Cyp2b10活性來加速 注射類麻醉劑誘導的 麻醉蘇醒 ，而非小膠質細胞清除 。

為系統(tǒng)性探究PLX5622對肝臟代謝的具體影響，研究人員對PLX5622處理后的肝臟進行轉錄組測序，發(fā)現(xiàn)異生性 代謝三個階段（氧化 、 結合 、 轉運） 涉及的酶均顯著上調。 外源性物質的代謝主要受兩種肝臟外源性物質感受器—CAR（ NR1I3 ）和孕烷X受體（PXR， NR1I2 ）調控 ， Cyp2b10主要由CAR而非PXR誘導。 研究人員通過分子對接和 表面等離子共振 等技術，證明PLX5622與CAR結合，激活外源性藥物代謝系統(tǒng)。CAR敲除幾乎可以完全消除PLX5622誘導的肝臟代謝激活，同時恢復PLX5622處理后的麻醉維持時間。

肝臟酶的激活 對 外源性 物質的代謝具有深遠影響。作為一種 強效的 CAR 激動劑 ，PLX5622對 外源性 物質代謝 可能具有廣泛的影響 。 早期多項研究使用PLX5622清除小膠質細胞后構建藥物成癮模型，觀察到小膠質細胞缺失大幅緩解成癮及戒斷表現(xiàn)。研究人員基于測序數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)尼古丁、可卡因、酒精等代謝通路均被PLX5622處理激活，而且。PLX5622處理也能加速尼古丁的代謝和轉換，緩解戒斷焦慮行為，但 條件性敲除CSF1R 后致小膠質細胞缺乏的 小鼠（ Cx3Cr1 CreER/ +::CSF1R fl/fl 小鼠 ）卻并不緩解戒斷焦慮行為，提示PLX5622處理后會影響藥物成癮與戒斷行為。

該研究首次發(fā)現(xiàn)常用的小膠質細胞藥理清除工具PLX5622具有雙重作用：除了抑制CSF1R外，它還能特異性激活肝臟CAR依賴的代謝系統(tǒng)（圖1）。 該發(fā)現(xiàn)對大量 僅 使用PLX5622 剖析 小膠質細胞功能的研究具有重要警示意義 。

圖 1 . PLX5622在 中樞和外周系統(tǒng)的雙重作用

浙江大學腦科學與腦醫(yī)學學院 /良渚實驗室/附屬第二醫(yī)院 高志華教授為本文通訊作者； 浙江大學 曹克磊博士為第一作者， 程旺碩士 為共同第一作者，此外 邱禮耀、袁瑩、王澤璽、趙予晴 等也在其中做出重要貢獻。研究工作得到浙江大學腦科學與腦醫(yī)學學院 段樹民院士 、馬歡教授 ，浙江大學附屬第二醫(yī)院吳志英教授、浙江大學藥學院侯廷軍教授、浙江大學生研院葉存奇教授、 杭州城市大學曾玲暉教授等合作者的大力支持。

https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(25)01001-3

制版人： 十一

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