立體特異性烷基-烷基交叉偶聯(lián)新方法

　　在有機(jī)合成領(lǐng)域，構(gòu)建碳-碳鍵一直是化學(xué)家們關(guān)注的核心問題。盡管芳基硼酯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)已成為分子構(gòu)建的基石，但如何催化構(gòu)建C(sp3)-C(sp3)鍵，特別是當(dāng)反應(yīng)位點(diǎn)涉及立體手性碳中心時(shí)，仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。這一難題的解決不僅能夠擴(kuò)展硼酯在有機(jī)框架模塊化合成中的應(yīng)用，還將對(duì)天然產(chǎn)物和生物活性分子的合成產(chǎn)生廣泛益處。在過去幾十年中，有機(jī)化學(xué)家們積極擁抱模塊化合成理念，通過并行構(gòu)建小型分子砌塊，再將其組裝成最終目標(biāo)分子，大大簡化了合成過程并促進(jìn)了多樣化化學(xué)實(shí)體的快速生成。

　　波士頓學(xué)院James P. Morken教授研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種由銅炔化物配合物催化的立體特異性C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)通過四配位硼"ate"配合物的不可逆活化，進(jìn)而與未活化的脂肪族親電試劑偶聯(lián)，同時(shí)保持對(duì)簡單官能團(tuán)（包括硼酯）的惰性，從而為復(fù)雜分子的模塊化合成提供了高效策略。研究團(tuán)隊(duì)還成功將該方法應(yīng)用于(-)-海綿地酰胺和fluvirucinine A?碳骨架的合成中。相關(guān)論文以“Stereospecific alkyl–alkyl cross-coupling of boronic esters”為題，發(fā)表在Nature上。

　　在研究初期，科學(xué)家們面臨著一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)：雖然通過叔丁基鋰活化的二級(jí)硼酯與親電試劑（烯丙基鹵、酰氯等）的反應(yīng)已經(jīng)較為成熟，但當(dāng)使用正丁基碘作為親電試劑時(shí)，偶聯(lián)產(chǎn)物卻無法獲得。研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，這可能是因?yàn)檎榛H電試劑的位阻增加阻礙了向中間體有機(jī)銅配合物的氧化加成。經(jīng)過系統(tǒng)研究，他們發(fā)現(xiàn)用給電子性更強(qiáng)的配體取代氰基后，反應(yīng)活性得到提升。特別是三異丙基硅乙炔配體表現(xiàn)出優(yōu)異的反應(yīng)活性，這可能是由于其配體框架的位阻抑制了已知的催化劑通過橋聯(lián)π配合物發(fā)生的寡聚反應(yīng)。

　　圖1 | (a) Burke通過正交有機(jī)硼官能團(tuán)交叉偶聯(lián)的迭代有機(jī)合成。(b) 催化立體特異性烷基-烷基硼酸酯交叉偶聯(lián)。(c) 基于有機(jī)硼酸酯催化烷基-烷基偶聯(lián)的迭代合成策略。pin，頻哪醇基。MIDA，N-甲基亞氨基二乙酸酯。

　　在機(jī)理研究方面，研究團(tuán)隊(duì)通過一系列實(shí)驗(yàn)揭示了反應(yīng)的關(guān)鍵步驟。他們發(fā)現(xiàn)，親核試劑的反應(yīng)具有極高的立體特異性（>99%構(gòu)型保持），這表明類似于其他銅催化反應(yīng)的內(nèi)球轉(zhuǎn)金屬化機(jī)制。而對(duì)親電碳原子的反應(yīng)則顯示出20%的對(duì)映特異性，略微傾向于凈構(gòu)型保持的取代反應(yīng)。通過DFT計(jì)算，研究團(tuán)隊(duì)闡明了反應(yīng)路徑：原位生成的炔基銅配合物A與活化的硼酸酯發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化生成中間體B，然后與親電試劑偶聯(lián)，該親電試劑被推測(cè)為原位生成的碘代烷衍生物。計(jì)算表明，該反應(yīng)由一當(dāng)量的碘化鋰促進(jìn)，它通過直接置換反應(yīng)活化親電試劑，涉及銅中心但避開了離散的Cu(III)中間體。

　　圖2 | 催化C-C鍵形成方法及立體特異性C(sp3)-C(sp3)交叉偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展。(a) 對(duì)映收斂和對(duì)映特異性偶聯(lián)反應(yīng)作為構(gòu)建立體碳原子C-C鍵的方法。(b) 用于有機(jī)合成的實(shí)用硼基偶聯(lián)試劑。(c) 烷基鋰活化的硼酸酯在烷基-烷基偶聯(lián)中的初步觀察。(d) 有效烷基-烷基偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展。(e, f) 提供反應(yīng)機(jī)理信息的實(shí)驗(yàn)觀察。(g) 銅(炔化物)催化劑催化烷基-烷基偶聯(lián)的預(yù)期催化循環(huán)。(h) C-C偶聯(lián)步驟的DFT分析（為清晰起見，TS中省略部分氫原子）。PMB，對(duì)甲氧基芐基。TIPS，三異丙基硅基。DMA，二甲基乙酰胺。THF，四氫呋喃。Nap，萘基。

　　在反應(yīng)適用范圍研究中，該催化偶聯(lián)展現(xiàn)出優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性。多種活化的二級(jí)硼酯能夠參與反應(yīng)，包括含有硅醚、縮醛和叔胺的底物。β-和γ-支鏈的硼酸酯也能順利反應(yīng)，提供中等產(chǎn)率和高立體特異性的產(chǎn)物。令人驚訝的是，吡啶基團(tuán)（17）也能被耐受，而通常這種基團(tuán)可能通過與金屬中心配位而抑制過渡金屬催化。環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基衍生的硼酸酯同樣具有反應(yīng)活性（18-20），為羧酸化合物的烷基化提供了有用方法。特別值得關(guān)注的是化合物22的構(gòu)建：由于缺乏鄰近導(dǎo)向基團(tuán)，該化合物難以通過對(duì)映收斂偶聯(lián)反應(yīng)制備，但通過易于獲得的非外消旋硼酸酯前體，可以以優(yōu)異的對(duì)映體純度簡便合成。

　　在親電試劑方面，反應(yīng)表現(xiàn)出對(duì)多種官能團(tuán)的耐受性，包括烯烴（25）、保護(hù)的炔烴（26）、烷基氯和氟化物（27、28）、芳基氯（29）以及噻吩（30）。與已建立的格氏試劑SN2型反應(yīng)相比，這些反應(yīng)條件更為溫和，且與堿敏感性官能團(tuán)（如酯、腈和環(huán)氧化物）相容（34-36）。對(duì)于β-支鏈親電試劑的偶聯(lián)存在挑戰(zhàn)（31、32），研究團(tuán)隊(duì)通過用芳基（衍生自PhLi）替代乙炔配體來解決，因?yàn)榉蓟歉鼜?qiáng)的σ給體。在迭代合成應(yīng)用中，含硼酸酯的親電試劑也能參與立體特異性反應(yīng)（39-43），但產(chǎn)率似乎受離去基團(tuán)與硼酸酯之間距離的影響。

　　圖3 | 銅催化硼酸酯烷基-烷基交叉偶聯(lián)的反應(yīng)適用范圍。注釋：(a) 反應(yīng)中加入3.0當(dāng)量苯乙烯；(b) 底物為TBS醚，反應(yīng)結(jié)束時(shí)用HCl脫硅基；(c) 使用PhLi代替TIPSC?Li作為配體。Bn，芐基。TBS，叔丁基二甲基硅基。Nap，萘基。es，對(duì)映特異性。ds，非對(duì)映特異性。

　　為驗(yàn)證該C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)反應(yīng)的實(shí)用性，研究團(tuán)隊(duì)首先檢驗(yàn)了迭代C-C鍵形成序列。硼酸酯44被活化并與等當(dāng)量的45偶聯(lián)，純化后產(chǎn)物再次活化和偶聯(lián)，有效構(gòu)建了含有六個(gè)碳重復(fù)單元的延長烴鏈47，并實(shí)現(xiàn)了對(duì)取代模式的控制。在天然產(chǎn)物合成應(yīng)用中，研究團(tuán)隊(duì)展示了fluvuricinane A?和(-)-海綿地酰胺的模塊化合成策略。對(duì)于fluvuricinine A?，從二級(jí)硼酯48開始，與親電試劑5偶聯(lián)得到49，然后通過一鍋兩步凈質(zhì)子硼化反應(yīng)得到50，再與51偶聯(lián)得到含有完整碳鏈和立體元素的中間體52。對(duì)于(-)-海綿地酰胺的合成，從二級(jí)硼酯53出發(fā)，與含有遠(yuǎn)端硼酸酯的烷基親電試劑54偶聯(lián)得到55，經(jīng)過單碳同系化和硼酸酯氧化得到56，最后通過酰胺鍵形成、選擇性脫保護(hù)、內(nèi)酯化和炔烴脫保護(hù)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物。

　　圖4 | 立體特異性烷基-烷基交叉偶聯(lián)在化學(xué)目標(biāo)構(gòu)建中的應(yīng)用。(a) 迭代烷基-烷基偶聯(lián)制備寡聚物47。(b) Fluviricinine A?的模塊化合成路線。(c) 通過立體特異性烷基-烷基偶聯(lián)模塊化合成海綿地酰胺。催化條件：Cu: 20 mol% CuI, 20 mol% PPh?, 20 mol% LiC?TIPS, DMA溶劑；Pt: 4 mol% Pt(dba)?, 4.8 mol% (R,R)-(taddol)P-Ph, THF, 60 °C, 12 h；CuCN: 100 mol% CuCN, 3 equiv. LiOMe, THF, 60 °C, 16 h。完整細(xì)節(jié)參見補(bǔ)充信息第IV和V部分。

　　總結(jié)而言，這項(xiàng)研究報(bào)道了一種由銅炔化物配合物催化的立體特異性C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)作用于四配位硼"ate"配合物，展現(xiàn)出優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性，包括未活化的硼酸酯，從而為復(fù)雜分子的模塊化和迭代合成提供了高效途徑。這一突破不僅擴(kuò)展了硼酯在有機(jī)合成中的應(yīng)用范圍，也為天然產(chǎn)物和生物活性分子的合成開辟了新的可能性。未來，該方法有望在自動(dòng)化合成和藥物發(fā)現(xiàn)等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。