撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

衰老（Aging）的主要特征表現(xiàn)為器官及生物體生理完整性與功能的逐步喪失。它也是衰老相關疾病的首要風險因素。 最新研究進一步證實，細胞衰老（Cellular Senescence）是機體衰老（Organismal Aging ）的明確標志特征，其累積在衰老進程發(fā)揮著關鍵作用。更重要的是，清除衰老細胞在動物模型中被證明能夠改善多種年齡相關疾病。

隨著老年醫(yī)學和衰老生物學的快速發(fā)展，越來越多證據(jù)表明，衰老進程/細胞衰老發(fā)展與代謝紊亂（特別是糖脂代謝失調）存在密切關聯(lián)。然而，關于衰老相關代謝紊亂機制的研究仍存在諸多空白，這在很大程度上阻礙了老年醫(yī)學研究和人類健康事業(yè)的發(fā)展。具體而言，與糖脂代謝相比，目前對衰老細胞中氨基酸代謝的了解較少，而對谷氨酰胺代謝在衰老和衰老過程中的狀態(tài)及影響的了解則尤為不足。

2026 年 2 月 19 日，四川大學華西醫(yī)院國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心肖恒怡研究員團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發(fā)表了題為：Hyperglutaminolysis drives senescence and aging through arginine-mTORC1 axis activation 的研究論文。

該研究證實了在衰老細胞及衰老個體中存在著谷氨酰胺分解的過度激活狀態(tài)，研究團隊將其命名為——谷氨酰胺超分解（Hyperglutaminolysis），將失調的谷氨酰胺分解（即谷氨酰胺超分解）確立為驅動衰老的一個關鍵因素，從而揭示了一個全新的分子級聯(lián)反應，將谷氨酰胺分解、精氨酸合成和 mTORC1 激活聯(lián)系起來。這些發(fā)現(xiàn)極大地增進了我們對衰老代謝基礎的理解，并為開發(fā)延緩衰老和治療衰老相關疾病的新療法提供了理論依據(jù)和潛在新靶點。

谷氨酰胺（Glutamine，Glu）的分解代謝對生命體至關重要，其由谷氨酰胺酶-1（GLS1）催化的第一步反應——谷氨酰胺分解，在生理代謝中扮演著重要角色。然而，谷氨酰胺分解在衰老及年齡相關疾病等病理狀態(tài)下的具體表現(xiàn)與影響仍不明確。

在這項最新研究中，研究團隊通過代謝組學分析和多種衰老模型，證實了在衰老細胞及老齡果蠅和小鼠體內存在谷氨酰胺分解的過度激活狀態(tài)，研究團隊將其命名為——谷氨酰胺超分解（Hyperglutaminolysis）。

通過添加和清除干預實驗，研究團隊進一步確認了這種谷氨酰胺超分解具有促進衰老的作用。值得注意的是，該研究發(fā)現(xiàn)了一條與衰老相關持續(xù)性 mTORC1 激活相聯(lián)系的新信號軸。該通路始于谷氨酰胺酶催化產(chǎn)生的銨和谷氨酸，它們驅動精氨酸的生物合成，隨后被 CASTOR1 感知，導致 mTORC1 持續(xù)激活。

研究團隊通過細胞和體內實驗（包括使用應激促進衰老和自然衰老的動物模型，結合GLS1和ASL敲低技術，以及多輪代謝物分析）專門研究并驗證了該級聯(lián)反應中兩個關鍵酶——GLS1 和精氨琥珀酸裂解酶（ASL）的調控作用。

總的來說，該研究將失調的谷氨酰胺分解重新定位為衰老的關鍵驅動因素，并闡明了一個此前未被認識的分子級聯(lián)反應，該反應直接將谷氨酰胺分解、精氨酸生物合成和 mTORC1 激活聯(lián)系起來。這些發(fā)現(xiàn)顯著拓展了我們對谷氨酰胺分解代謝與衰老關系的認知，對于識別旨在延緩衰老相關進程的新型干預靶點具有重要價值。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02576-w