細(xì)胞因子通過誘導(dǎo)受體二聚化激活JAK激酶，進(jìn)而磷酸化STAT轉(zhuǎn)錄因子，形成特定的pSTAT信號(hào)譜，驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)程序并決定細(xì)胞表型與功能。例如，IL-2主要是一種pSTAT5細(xì)胞因子，而IL-10和IL-21則屬于pSTAT3細(xì)胞因子。盡管這些信號(hào)在進(jìn)化過程中被優(yōu)化以維持免疫穩(wěn)態(tài)，但并非是腫瘤治療中療效與安全性的最佳模式。工程化細(xì)胞因子（如partial agonist或biased agonist）可在“量”的層面調(diào)節(jié)pSTAT信號(hào)強(qiáng)度，從而降低多效性，但仍無法突破天然受體耦聯(lián)限制，改變被激活的STAT種類這一“質(zhì)”的特征。

2025年，趙揚(yáng)博士及其所在團(tuán)隊(duì)在

Nature

基于上述問題，2026年2月19日，斯坦福大學(xué)K. Christopher Garcia教授團(tuán)隊(duì)（Grayson E. Rodriguez博士與趙揚(yáng)博士為共同第一作者）以優(yōu)先出版形式在Science發(fā)表題為“Rewiring STAT signaling from the cell surface with Trikine immunotherapeutics”的研究論文，提出了一種新型細(xì)胞因子工程化策略，通過構(gòu)建三受體激活合成細(xì)胞因子“Trikine”，在無需受體基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的情況下實(shí)現(xiàn)STAT3與STAT5的順式共激活。每個(gè)Trikine由一個(gè)“基礎(chǔ)”細(xì)胞因子連接一個(gè)用于招募第三受體鏈的結(jié)合模塊組成，從而實(shí)現(xiàn)在單細(xì)胞上激活新的STAT組合，克服了細(xì)胞因子聯(lián)合用藥所帶來的多效性和毒性問題。

在第一種設(shè)計(jì)中，作者構(gòu)建了IL-2/21-Trikine，使以pSTAT5信號(hào)為主的IL-2獲得增強(qiáng)的pSTAT3活性。作者使用一種此前開發(fā)的“IL-2” 超級(jí)激動(dòng)劑（super IL-2, sIL-2），該分子對(duì)IL-2Rβ具有高親和力，并將其連接至一個(gè)對(duì)γc低親和力的顯性負(fù)性IL-21Rα (IL-21Rα DN) 結(jié)合模塊。IL-2/21-Trikine在激活與sIL-2同等水平STAT5的同時(shí)，其STAT3激活強(qiáng)度達(dá)到IL-21的約84% Emax。在第二種設(shè)計(jì)中，作者構(gòu)建了IL-21/2-Trikine，將IL-21作為基礎(chǔ)細(xì)胞因子，并連接對(duì)γc低親和力的sIL-2 DN變體。該IL-21/2-Trikine誘導(dǎo)的pSTAT3 Emax與IL-21相當(dāng)，同時(shí)其pSTAT5 Emax達(dá)到sIL-2的約91%。在第三種設(shè)計(jì)中，作者構(gòu)建了IL-10/2-Trikine，使用人源IL-10單體突變體（mono-IL-10）作為基礎(chǔ)細(xì)胞因子，并通過連接sIL-2 DN模塊引入pSTAT5信號(hào)。與IL-21/2-Trikine類似，IL-10/2-Trikine產(chǎn)生高水平的pSTAT3信號(hào)，但其pSTAT5信號(hào)相對(duì)溫和（約為sIL-2的62% Emax）。在體外對(duì)CD8+ T細(xì)胞表型分析表明，pSTAT3/ pSTAT5比例與細(xì)胞干性標(biāo)志物的表達(dá)量呈正相關(guān)，與增殖和耗竭標(biāo)志物表達(dá)呈負(fù)相關(guān)；而pSTAT5對(duì)于細(xì)胞的存活和增值至關(guān)重要。基于這些表型差異，作者進(jìn)一步研究了pSTAT3/pSTAT5比例互補(bǔ)的IL-2/21-和IL-10/2-Trikine。

IL-2/21-Trikine（STAT5hiSTAT3lo）在保留IL-2促進(jìn)T細(xì)胞增殖能力的同時(shí)，表現(xiàn)出pSTAT3驅(qū)動(dòng)的基因表達(dá)特征，包括增強(qiáng)的細(xì)胞干性及以抑制終末分化。在體外多次腫瘤刺激模型及體內(nèi)過繼T細(xì)胞移植（ACT）模型中，IL-2/21-Trikine表現(xiàn)出更優(yōu)的T細(xì)胞增殖與細(xì)胞毒性維持能力。值得注意的是，與sIL-2相比，IL-2/21-Trikine對(duì)NK細(xì)胞激活極低，顯示出卓越的安全性。此外，在黑色素瘤患者來源的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）擴(kuò)增中，其效果優(yōu)于FDA批準(zhǔn)的常規(guī)IL-2方案，展現(xiàn)出良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

IL-10/2-Trikine（STAT5loSTAT3hi）表現(xiàn)出pSTAT5驅(qū)動(dòng)的抗凋亡特性，同時(shí)由于sIL-2DN模塊的高親和力，較mono-IL-10誘導(dǎo)更高水平的pSTAT3驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞干性表型。在ACT模型中，IL-10/2-Trikine富集干細(xì)胞樣（SCA-1+CD62L+）抗原激活的（PD-1+CD44+）的 TILs。進(jìn)一步表性分析顯示，這些PD-1+CD44+ TILs主要為TCF1+TIM-3-亞群，該亞群被認(rèn)為是PD-1阻斷療法的關(guān)鍵響應(yīng)群體?；谶@一特征，作者在多種模型中評(píng)估了IL-10/2-Trikine與PD-1聯(lián)合應(yīng)用的療效。在小鼠黑色素瘤及患者黑色素瘤類器官模型中，該組合顯示出最佳協(xié)同抗腫瘤效果；尤其在高度侵襲性的小細(xì)胞肺癌（SCLC）模型中，IL-10/2-Trikine聯(lián)合抗PD-1顯著抑制腫瘤生長，而其他療法幾乎無效。

盡管PD-1+TCF1+ TIM-3-干細(xì)胞樣T細(xì)胞前體被認(rèn)為是PD-1治療響應(yīng)的重要細(xì)胞亞群，但大多數(shù)研究基于抗原特異性的ACT模型。在常規(guī)PD-1阻斷治療中，抗原特異性T細(xì)胞數(shù)量極低，因此這一機(jī)制可能存在局限性。通過單細(xì)胞RNA測序和表型分析，作者發(fā)現(xiàn)IL-10/2-Trikine在腫瘤中富集Ki67+增殖性T細(xì)胞群體，而PD-1治療則驅(qū)動(dòng)這些T細(xì)胞分化為兩類主要亞群：PD-1+ICOS+（CD44+）CD4+T細(xì)胞和 Granzyme B+CD8+T細(xì)胞。作者通過細(xì)胞亞群刪除實(shí)驗(yàn)證明這兩類CD4+和CD8+亞群均對(duì)治療療效至關(guān)重要。體外殺傷實(shí)驗(yàn)表明PD-1+ICOS+CD4+T細(xì)胞不僅能分泌多種輔助性細(xì)胞因子，還具有極強(qiáng)的腫瘤殺傷能力。除聯(lián)合應(yīng)用外，IL-10/2-Trikine單獨(dú)治療顯著地增強(qiáng)腫瘤部位的免疫細(xì)胞浸潤，在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）模型中有效地抑制腫瘤進(jìn)展且無毒副作用。L-10 在細(xì)胞治療領(lǐng)域已展現(xiàn)出顯著的轉(zhuǎn)化潛力【2,3】，其蛋白藥物也已進(jìn)入臨床階段。例如，聚乙二醇化 IL-10 曾進(jìn)入PDAC的III 期臨床試驗(yàn)【4】，但其治療結(jié)果未達(dá)到預(yù)期。因此，IL-10/2-Trikine 的開發(fā)為免疫“冷”腫瘤的細(xì)胞因子治療策略提供了新的可能性。

綜上所述，“Trikine”策略無需基因遞送或細(xì)胞工程，通過在天然細(xì)胞因子基礎(chǔ)上引入可定制的STAT信號(hào)程序。該研究建立了一個(gè)模塊化的治療性合成細(xì)胞因子開發(fā)平臺(tái)，為免疫治療中的信號(hào)設(shè)計(jì)開辟了全新的方向。

http://doi.org/10.1126/science.adx9954

參考文獻(xiàn)

1Zhao, Y. et al. Expanding the cytokine receptor alphabet reprograms T cells into diverse states. Nature 645, 1039-1050 (2025). https://doi.org:10.1038/s41586-025-09393-1

2Zhao, Y. et al. IL-10-expressing CAR T cells resist dysfunction and mediate durable clearance of solid tumors and metastases. Nat Biotechnol 42, 1693-1704 (2024). https://doi.org:10.1038/s41587-023-02060-8

3Guo, Y. et al. Metabolic reprogramming of terminally exhausted CD8(+) T cells by IL-10 enhances anti-tumor immunity. Nat Immunol 22, 746-756 (2021). https://doi.org:10.1038/s41590-021-00940-2

4Hecht, J. R. et al. Immunologic and tumor responses of pegilodecakin with 5-FU/LV and oxaliplatin (FOLFOX) in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Invest New Drugs 39, 182-192 (2021). https://doi.org:10.1007/s10637-020-01000-6

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