以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點阻斷（ICB）療法已深刻改寫了免疫治療的臨床版圖。然而，多數(shù)病人總體響應率仍不理想，能夠持久獲益的患者比例有限。當前的增效策略大多沿循"藥物加法"的邏輯——聯(lián)合化療、靶向治療或多免疫藥物組合，但伴隨而來的毒性累積與經(jīng)濟負擔，日益制約著這些方案的臨床普適性。在此背景下，一個關(guān)鍵的科學問題隨之浮現(xiàn)：能否繞開"藥物加法"的傳統(tǒng)路徑，僅通過調(diào)控機體自身的代謝狀態(tài)，開發(fā)一種臨床可操作、無需增加用藥負擔的免疫治療增敏策略？

2026年2月19日，浙江大學王迪教授及丁克峰教授團隊在Cell Metabolism發(fā)表題為A 16-hour fasting optimizes cancer immunotherapy in mice and humans的研究論文，為上述設想提供了直接的實驗與臨床證據(jù)。該研究提出了一種"減法增效"策略：僅在免疫治療給藥前實施一次16小時的短期禁食，即可在小鼠腫瘤模型及人類患者中顯著增強ICB的抗腫瘤效應。與既往研究中常采用的48小時甚至更長時間禁食不同，16小時禁食高度契合大眾熟知的"16:8"限時進食模式，大幅降低了患者的生理負擔與執(zhí)行門檻。機制研究表明，這一短暫的時間窗干預足以誘導腫瘤細胞暴露特定的代謝脆弱性，在不增加任何額外藥物的前提下有效提升免疫治療療效。

腫瘤微環(huán)境的“代謝掠奪”：營養(yǎng)競爭驅(qū)動免疫耗竭的深層瓶頸

免疫治療療效受限的關(guān)鍵瓶頸之一，根植于腫瘤微環(huán)境（TME）中高度失衡的代謝競爭格局。腫瘤細胞通過上調(diào)營養(yǎng)轉(zhuǎn)運體與代謝酶系統(tǒng)，競爭性攝取微環(huán)境中的葡萄糖、氨基酸等關(guān)鍵營養(yǎng)底物，致使浸潤的CD8? T細胞長期處于營養(yǎng)匱乏狀態(tài)，逐步喪失效應功能并加速向耗竭表型分化。然而，由于腫瘤細胞與免疫細胞在能量代謝通路上存在高度重疊，傳統(tǒng)的長周期禁食或非選擇性營養(yǎng)限制往往在抑制腫瘤代謝的同時，也顯著削弱T細胞的增殖與效應能力，甚至可能加劇惡病質(zhì)等臨床風險。本研究跳出了"全局性營養(yǎng)剝奪"這一粗放思路，轉(zhuǎn)而從代謝干預的時間維度切入，試圖在腫瘤與免疫細胞的代謝競爭中精準捕捉一個差異化的動態(tài)窗口——在這個窗口中，腫瘤細胞率先暴露代謝脆弱性，而T細胞則獲得功能重塑的代謝契機。

代謝應激下的"生存權(quán)衡"：禁食精準暴露腫瘤細胞的代謝脆弱性

通過系統(tǒng)篩選不同禁食時長的抗腫瘤能力，研究團隊發(fā)現(xiàn)禁食的增效作用并非與時長呈線性正相關(guān)：16小時的短期禁食已足以觸發(fā)腫瘤細胞的代謝應激響應，同時避免對宿主整體免疫功能造成顯著損傷。借助腫瘤間質(zhì)液代謝組學與單細胞分析的聯(lián)合解析，研究團隊進一步揭示，16小時短期禁食的增效邏輯并非簡單的"饑餓療法"，而是巧妙利用了腫瘤細胞在營養(yǎng)應激下的適應性代謝重編程。

面對急性營養(yǎng)剝奪，腫瘤細胞的代謝網(wǎng)絡發(fā)生適應性重構(gòu)，將有限的代謝資源優(yōu)先分配于維系核心生存通路：保障谷氨酰胺（Gln）的持續(xù)攝取以支撐三羧酸循環(huán)與應對氧化應激，同時主動下調(diào)異亮氨酸（Ile）的轉(zhuǎn)運，甚至將其外排至細胞外微環(huán)境。這種選擇性的"代謝取舍"在腫瘤細胞的營養(yǎng)屏障中打開了一個可被免疫系統(tǒng)利用的缺口——原本被腫瘤壟斷的代謝資源格局發(fā)生重新分配，為微環(huán)境中的T細胞提供了關(guān)鍵的代謝底物支持。下游分析進一步揭示，腫瘤細胞主動釋放的異亮氨酸，恰恰構(gòu)成了驅(qū)動CD8? T細胞效應功能重建的關(guān)鍵代謝底物。異亮氨酸經(jīng)降解生成乙酰輔酶A（acetyl-CoA），不僅為三羧酸循環(huán)直接補充底物，還通過驅(qū)動組蛋白乙?；揎?，重新激活I(lǐng)FN-γ、Granzyme B等關(guān)鍵效應分子的轉(zhuǎn)錄程序，從而有效增強CD8? T細胞的抗腫瘤效應。

從基礎發(fā)現(xiàn)到臨床驗證：前瞻性隊列確認代謝干預的轉(zhuǎn)化可行性

在闡明短期禁食增敏免疫治療的分子機制后，研究團隊在一項針對結(jié)直腸癌患者的前瞻性臨床隊列中設置了短期禁食聯(lián)合ICB治療組。單細胞轉(zhuǎn)錄組測序分析顯示，禁食聯(lián)合治療組中終末分化效應記憶T細胞（Temra）呈現(xiàn)顯著的克隆擴增，提示短期禁食干預在人體中同樣能夠有效增強抗腫瘤免疫應答，與小鼠模型中的分子機制形成跨物種驗證。目前，研究團隊正在籌劃更大規(guī)模的多中心臨床試驗，旨在進一步明確最優(yōu)禁食方案的適用人群與獲益邊界，推動這一契合生理節(jié)律的精準代謝干預手段走向標準化臨床實踐，為更廣泛的腫瘤患者群體提供高效、低負擔的免疫治療增效路徑。

浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院大腸外科陳晟為本文第一作者，浙江大學基礎醫(yī)學院免疫學系胡天翼、楊益棟博士研究生、浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院朱凱翔特聘研究員、劉月副主任醫(yī)師為本文共同第一作者，浙大二院丁克峰教授與王迪教授為本文共同通訊作者。本研究得到了浙江大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院錢俊斌教授的大力支持。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00014-8

制版人： 十一

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