腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫監(jiān)視對于殺傷腫瘤細(xì)胞至關(guān)重要。目前已開發(fā)出多種免疫治療手段，為臨床提供了多樣化的選擇，例如抗 PD-1 抗體，然而免疫治療的耐藥現(xiàn)象頻繁出現(xiàn)。因此，深入探究免疫監(jiān)視的具體機(jī)制有助于發(fā)掘更多潛在治療靶點，有望通過替代性機(jī)制進(jìn)一步提升腫瘤免疫治療的療效。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是一類吞噬功能活躍的免疫細(xì)胞，其溶酶體在調(diào)控細(xì)胞多種功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。溶酶體功能有賴于其內(nèi)部的酸性環(huán)境，這一酸性環(huán)境由溶酶體膜上的質(zhì)子泵V-ATPase聯(lián)合其他膜蛋白共同維持。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，TMEM175可以輔助維持溶酶體內(nèi)部的酸性環(huán)境，敲除TMEM175會降低自噬等狀態(tài)下溶酶體酸性環(huán)境的穩(wěn)定性。在帕金森氏病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，TMEM175蛋白的功能異常被證明具有重要作用。然而TMEM175蛋白是否參與腫瘤的免疫監(jiān)視尚不明確。

對于溶酶體功能的調(diào)控可引發(fā)一系列下游反應(yīng)。一方面，溶酶體膜破裂會釋放包括組織蛋白酶在內(nèi)的損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），激活下游NLRP3炎性小體等通路，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡并釋放IL-1β、IL-18等細(xì)胞因子，激活下游炎癥及免疫反應(yīng)。另一方面，抗原呈遞細(xì)胞的溶酶體是抗原加工和呈遞的關(guān)鍵細(xì)胞器，外源性抗原經(jīng)吞噬作用進(jìn)入溶酶體，被降解為可供主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子呈遞的肽段；其中，抗原交叉呈遞是抗腫瘤免疫激活的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院魏霞蔚團(tuán)隊在Nature Communications上發(fā)表題為

Deficiency of lysosomal TMEM175 in myeloid macrophages exerts anti-tumor immunity via inflammasome and cross-presentation pathway

研究團(tuán)隊通過臨床樣本的組織芯片發(fā)現(xiàn)， TMEM175蛋白在黑色素瘤組織中高表達(dá)，而在腫瘤旁正常組織中表達(dá)較低。在小鼠的B16-F10皮下瘤模型中，免疫抑制型CD206+ TAMs的比例與TAMs中TMEM175陽性比例呈正相關(guān)，而與CD45-的其他細(xì)胞中TMEM175的陽性比例無顯著相關(guān)性。因此，后續(xù)研究聚焦于條件性敲除巨噬細(xì)胞的TMEM175。通過cre/flox系統(tǒng)獲得TMEM175巨噬細(xì)胞條件性敲除小鼠（以下簡稱Tmem175-/-小鼠）。在B16-F10及LL2皮下瘤模型中，Tmem175-/-小鼠的皮下瘤明顯小于對照組，且皮下瘤中MHC-II+的M1樣TAMs比例更高，CD4+ T細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞及NK細(xì)胞的募集和激活更明顯。在B16-F10肺轉(zhuǎn)移模型中，Tmem175-/-小鼠的轉(zhuǎn)移肺結(jié)節(jié)更少，且MHC-II+的肺泡巨噬（AMs）及間質(zhì)巨噬（IMs）比例更高。同樣地，肺組織內(nèi)CD4+ T細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞募集和活化增強(qiáng)，特別是識別B16-F10的p15E抗原的CD8+ T細(xì)胞增加。通過單細(xì)胞測序進(jìn)一步分析B16-F10肺轉(zhuǎn)移模型發(fā)現(xiàn)，Tmem175-/-小鼠的AMs及IMs有炎性小體及抗原呈遞相關(guān)的通路激活。

炎性小體抑制劑VX-765、IL-1β抗體及IL-18抗體均能抑制Tmem175-/-小鼠的抗腫瘤免疫，表明炎性小體通路在TMEM175敲除介導(dǎo)的抗腫瘤免疫中發(fā)揮作用。IL-1β和IL-18可進(jìn)一步增強(qiáng)Tmem175-/-巨噬細(xì)胞的抗原呈遞效果。體外實驗進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞碎片可能是誘導(dǎo)炎性小體激活的因素。巨噬細(xì)胞吞入腫瘤細(xì)胞碎片后導(dǎo)致溶酶體膜破壞，釋放的組織蛋白酶B參與了NLRP3炎性小體的激活。在此過程中，Tmem175-/-巨噬細(xì)胞的NLRP3激活更強(qiáng)，其可能的原因是Tmem175-/-巨噬細(xì)胞的溶酶體pH不穩(wěn)定導(dǎo)致更多的溶酶體鈣離子釋放入細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞質(zhì)鈣濃度升高促進(jìn)了NLRP3炎性小體的激活。

最后，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)Tmem175-/-小鼠對PD-1抗體的治療響應(yīng)更好，提示TMEM175蛋白可能是一個新的免疫治療靶點。

此項工作發(fā)現(xiàn)敲除巨噬細(xì)胞的TMEM175可產(chǎn)生顯著的抗腫瘤效應(yīng)，其潛在的機(jī)制包括炎性小體的激活和抗原呈遞的增強(qiáng)。未來的研究可進(jìn)一步開發(fā)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TMEM175蛋白的敲除或抑制策略，以期發(fā)展出新的免疫治療方案。

四川大學(xué)華西醫(yī)院的魏霞蔚研究員為論文的通訊作者，四川大學(xué)華西醫(yī)院的助理研究員張子奇為論文的第一作者。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69546-2

制版人： 十一

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