癌癥 相關(guān)成纖維細胞（ Cancer-associated fibroblasts ， CAFs ）是腫瘤微環(huán)境中最主要的基質(zhì)細胞成分之一，在腫瘤發(fā)生、進展及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。 研究表明， CAFs 可通過細胞外基質(zhì)（ ECM ）重塑、分泌可溶性因子及外泌體，促進血管生成、免疫逃逸和代謝重編程，并通過與腫瘤細胞、免疫細胞及內(nèi)皮細胞的復(fù)雜互作推動癌癥惡性進展。然而， CAFs 具有高度異質(zhì)性，不同亞群在起源、表型和功能上存在顯著差異。盡管已有 少數(shù) 研究從泛癌層面初步解析了 CAFs 的單細胞圖譜，但針對關(guān)鍵亞群的功能特征及其分子調(diào)控機制仍缺乏系統(tǒng)性闡明。因此，鑒定泛癌保守的關(guān)鍵 CAFs 亞群并解析其 功能與 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，對于全面揭示 CAFs 在腫瘤微環(huán)境中的功能角色具有重要意義，并有望為腫瘤治療提供新的潛在干預(yù)靶點和策略。

近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心貝錦新、羅春玲團隊在國際期刊 Gut 上發(fā)表題為SDC1? CAFs secreting CTGF drive tumour metastasis via FGFR3 signalling in cancers的研究論文。該研究整合了來自14種癌癥類型的單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，系統(tǒng)構(gòu)建了泛癌CAFs的單細胞圖譜。研究鑒定出一種在多種實體瘤中普遍存在、呈腫瘤特異性富集，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者不良預(yù)后顯著相關(guān)的SDC1? CAFs亞群。進一步結(jié)合體內(nèi)外實驗?zāi)Ｐ图胺肿訖C制研究，系統(tǒng)闡明了該亞群在腫瘤轉(zhuǎn)移中的生物學(xué)功能及其作用機制，為實體瘤抗轉(zhuǎn)移治療提供了具有重要轉(zhuǎn)化潛力的基質(zhì)靶點。

研究團隊整合了涵蓋 14 種癌癥類型、 554 例樣本的單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，構(gòu)建了包含超過 254 萬個細胞的泛癌單細胞圖譜。通過無監(jiān)督聚類分析共鑒定出 31 個 CAF 亞群，并進一步采用一致性評分算法篩選出 5 個在超過 10 種癌種中穩(wěn)定存在的 泛癌保守 CAF 亞群，其總量占腫瘤組織內(nèi) CAF s 比例的 50% 以上。其中， SDC1? CAFs 為豐度最高的亞群，平均約占腫瘤組織內(nèi) CAF 總量的 30% ，而在癌旁組織中含量顯著降低，呈現(xiàn)出明顯的腫瘤特異性富集特征。臨床相關(guān)性分析顯示， SDC1? CAFs 的豐度隨腫瘤惡性進展及 TNM 分期升高而增加，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險呈顯著正相關(guān)，在轉(zhuǎn)移灶中的比例高于原發(fā)灶組織。 TCGA 生存分析進一步表明，該亞群高表達與患者總體生存期及疾病特異性生存期顯著負相關(guān)。

圖 1. 整體研究設(shè)計

功能研究表明， SDC1? CAFs 高表達 ECM 重塑及遷移調(diào)控相關(guān)基因，表現(xiàn)出更強的體外侵襲及基質(zhì)重塑能力。在體外共培養(yǎng)體系中， SDC1? CAFs 可誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生上皮 – 間質(zhì)轉(zhuǎn)化（ EMT ），并顯著增強其遷移與侵襲能力；體內(nèi)共接種瘤模型進一步證實，該亞群顯著促進腫瘤細胞向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。機制研究顯示， SDC1? CAFs 高表達轉(zhuǎn)錄因子 KLF6 ，后者可直接結(jié)合 CTGF 啟動子并激活其轉(zhuǎn)錄，促進 CTGF 表達。 高表達的 CTGF 進而以旁分泌形式分泌到細胞外， 激活腫瘤細胞表面 FGFR3 信號通路，驅(qū)動 EMT 進程并促進轉(zhuǎn)移。過表達 CTGF 顯著增強 SDC1? CAFs 的促轉(zhuǎn)移能力 ， 而通過 siRNA 或中和抗體阻斷 KLF6–CTGF–FGFR3 信號軸任一環(huán)節(jié)，均可顯著逆轉(zhuǎn) SDC1? CAFs 的促轉(zhuǎn)移效應(yīng)。臨床病理分析進一步顯示， KLF6 與 CTGF 表達水平呈顯著正相關(guān)，且二者高表達均與患者不良預(yù)后密切相關(guān) ， KLF6 與 CTGF 共 同 高表達患者的預(yù)后最差。

圖 2. SDC1 + CAFs 通過 KLF6-CTGF-FGFR3 信號軸促進腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機制示意圖

綜上所述， 該 研究通過泛癌單細胞轉(zhuǎn)錄組整合分析，首次鑒定并系統(tǒng)驗證了 SDC1? CAFs 作為一種跨癌種保守存在的促轉(zhuǎn)移 CAF 亞型 ，并 全面闡明了其通過 KLF6–CTGF–FGFR3 信號軸驅(qū)動腫瘤細胞上皮 – 間質(zhì)轉(zhuǎn)化及轉(zhuǎn)移的分子機制。 該 研究從泛癌層面揭示了 CAF 亞群在功能上的保守性及其在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵調(diào)控作用，為深化對腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細胞功能分化與生物學(xué)意義的理解提供了重要科學(xué)依據(jù)，并為實體瘤抗轉(zhuǎn)移治療策略的開發(fā)提出了兼具普適性與特異性的潛在基質(zhì)靶點組合。

中山大學(xué)腫瘤防治中心高關(guān)鳳博士研究生、中南大學(xué)湘雅 醫(yī)學(xué)院 阮昭慧博士研究生、中山大學(xué)腫瘤防治中心張詩博博士后及何帥副研究員為本文共同第一作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心貝錦新研究員和羅春玲 副 研究員為該論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-337606

貝錦新課題組主要從事精準醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，針對腫瘤臨床表征異質(zhì)性，利用個體和單細胞水平的基因組、表達譜等多層次、多組學(xué)信息，挖掘與腫瘤發(fā)生發(fā)展及其異質(zhì)性相關(guān)的分子、細胞及其作用網(wǎng)絡(luò)，研究候選分子、細胞調(diào)控腫瘤進展的重要機制，發(fā)現(xiàn)與腫瘤早期精準診斷相關(guān)的分子標志物，篩選針對腫瘤微環(huán)境演進關(guān)鍵事件的精準診治靶標，為實現(xiàn)腫瘤的個體化防診治提供有效解決方案。至今發(fā)表 SCI 論文 110 余篇，其中包括國際頂級專業(yè)雜志 Cell , Lancet Oncol , Nat Genet , STTT , J Clin Invest , Nat Commun 等。課題組長期招聘各類科研人員，歡迎對相關(guān)領(lǐng)域感興趣的博士后，博士生加入。

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