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剖析VM的診療難點(diǎn)與CGRP靶向藥物應(yīng)用意義！

引言：

前庭性偏頭痛（VM）是引起反復(fù)發(fā)作性眩暈的第二大常見原因，在臨床診療中常面臨諸多挑戰(zhàn)[1]。其癥狀表現(xiàn)多樣，不僅與良性陣發(fā)性位置性眩暈（BPPV）、梅尼埃?。∕D）、持續(xù)性姿勢-感知性頭暈（PPPD）等前庭系統(tǒng)疾病癥狀高度重疊，還常伴隨共病情況，極易誤診漏診。本文通過分析5例不同類型VM患者的臨床資料，詳細(xì)梳理其診療過程中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)與難點(diǎn)，結(jié)合當(dāng)前降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展，深入探討CGRP靶向藥物在VM治療中的臨床價(jià)值，旨在為臨床醫(yī)生優(yōu)化VM診療思路、提升診斷準(zhǔn)確性與治療有效性提供參考。

病例資料

Case 1：模擬MD

75歲女性患者，主訴為“反復(fù)頭暈40余年”。40余年前患者在家中無明顯誘因下突發(fā)頭暈，伴視物旋轉(zhuǎn)，伴畏光畏聲及視物模糊，同時(shí)出現(xiàn)耳鳴耳悶，站立不穩(wěn)等癥狀，持續(xù)時(shí)間短，與體位改變相關(guān)。既往每月發(fā)作2~3 次，近期發(fā)作次數(shù)增多，每月可達(dá)5~6次。眩暈障礙量表（DHI）評分78分，為重度異常。

追問病史：本人既往有偏頭痛病史；母親有偏頭痛病史，并且經(jīng)常服用頭痛粉，2022年曾診斷VM，予以舍曲林片+氟桂利嗪膠囊+通天口服液預(yù)防性治療，3個(gè)月后癥狀緩解自行停藥。目前癥狀反復(fù)，再次就診。

表1 患者的治療方案及治療效果

Case 2：模擬BPPV

73歲男性患者，主訴為“反復(fù)頭暈數(shù)十年”。數(shù)十年前患者出現(xiàn)反復(fù)頭暈發(fā)作，表現(xiàn)為天旋地轉(zhuǎn)，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間長短不一，短則十秒，長至半天，嚴(yán)重時(shí)需輸液緩解（具體藥物不詳），既往每年發(fā)作2～3次。近7個(gè)月來，頭暈發(fā)作頻率明顯升高，每月發(fā)作5~6次，發(fā)作時(shí)仍以天旋地轉(zhuǎn)感為主，持續(xù)時(shí)間短，伴隨眼花癥狀，無耳鳴、耳悶表現(xiàn)，DHI評分78分。患者此前曾在多家醫(yī)院就診，被診斷為BPPV，接受手法復(fù)位治療后癥狀可暫時(shí)緩解，但仍有頻繁發(fā)作?；颊呒韧衅^痛病史、有暈動(dòng)癥，母親及2個(gè)女兒均有偏頭痛。

前庭功能檢查示：可見多管不典型眼震，時(shí)間大于1分鐘，提示前庭功能異常；純音電測聽示：雙側(cè)高頻下降。結(jié)合病史及輔助檢查最終考慮為VM。

表2 患者的治療方案及治療效果

Case 3：共病

32歲女性患者，因“頭暈3小時(shí)”就診于急診，伴視物黑點(diǎn)模糊，自覺呼吸困難，有瀕死感及一過性肢體麻木，DHI評分89分。既往有反復(fù)頭暈病史，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮MD，予以天麻注射液、鹽酸倍他司汀注射液、甲鈷胺片對癥處理。

三天后患者于門診就診，采集詳細(xì)病史顯示：患者反復(fù)發(fā)作性頭暈5年，發(fā)作時(shí)有天旋地轉(zhuǎn)，持續(xù)時(shí)間長短不一，伴惡心、嘔吐、偶耳鳴，劇烈時(shí)有驚恐發(fā)作，伴出汗、心跳加速，多次急診處理。近期癥狀加重，藥物控制不佳，每月發(fā)作6~7次。既往有偏頭痛病史，每月發(fā)作7~8次，發(fā)作時(shí)頭痛劇烈，數(shù)字評分法（NRS）達(dá)8～9分，伴畏光畏聲，曾每月服用布洛芬膠囊、頭痛粉4～5次。

表3 患者的治療方案及治療效果

Case 4：只暈不痛

49歲女性患者，2024年1月出現(xiàn)天旋地轉(zhuǎn)感，伴惡心嘔吐、畏光畏聲、大汗淋漓，無耳鳴耳悶。體位變化可加重頭暈，于外院住院1周緩解；2024年2月再次小發(fā)作1次；2024年7月份再次大發(fā)作，住院1周，接受改善微循環(huán)治療，患者主訴下半年發(fā)作次數(shù)增加；2025年1月份再次大發(fā)作，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院1周；2025年3月11日再次大發(fā)作，轉(zhuǎn)我院就診。DHI評分89分。患者否認(rèn)有偏頭痛病史，但兩個(gè)女兒均患有暈動(dòng)癥。截至此次就診，患者已累計(jì)發(fā)作5次。該患者工作三班倒，經(jīng)常睡眠剝奪，診斷為VM，目前瑞美吉泮還在按需服用。

表4 患者的治療方案及治療效果

Case 5：典型VM

52歲女性患者，2025年6月出現(xiàn)出現(xiàn)頭暈，伴有視物模糊，持續(xù)時(shí)間短，伴惡心，無嘔吐。近半年每月持續(xù)發(fā)作，發(fā)作期伴有頭痛，目前一周發(fā)作3次，畏光畏聲明顯。既往有暈動(dòng)癥；有偏頭痛病史3~4年，每月發(fā)作2~3次，近期一個(gè)月發(fā)作12次左右，NRS為7~8分。其母親有偏頭痛病史。入院時(shí)，DHI評分36分，焦慮自評量表（SAS）44分，抑郁自評量表（SDS）41分，頭痛影響測評量表（HIT-6）65分。

表5 患者的治療方案及治療效果

病例討論

▌VM臨床診療的核心挑戰(zhàn)：癥狀重疊、共病多發(fā)與誤診漏診情況突出

從上述5例患者的診療過程可梳理出VM在臨床診療中面臨的核心挑戰(zhàn)，主要集中在以下三個(gè)方面：

首先是癥狀的多樣性與高度重疊性。VM的臨床癥狀表現(xiàn)復(fù)雜多樣，包括前庭癥狀、偏頭痛相關(guān)癥狀以及其他癥狀。其中，前庭癥狀主要為發(fā)作性的自發(fā)性眩暈，包括內(nèi)部眩暈（自身運(yùn)動(dòng)錯(cuò)覺）及外部眩暈（視物旋轉(zhuǎn)或漂浮錯(cuò)覺）；其次為誘發(fā)性眩暈，包括頭動(dòng)性眩暈、視覺誘發(fā)性眩暈和聲音誘發(fā)性眩暈等[1]。在整個(gè)病程中，患者甚至可經(jīng)歷上述幾種不同形式的前庭癥狀，且不同患者的前庭癥狀持續(xù)時(shí)間可能會(huì)存在較大的差別，從數(shù)秒、數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)到數(shù)天都可能發(fā)生[1]。

在偏頭痛相關(guān)癥狀方面，VM的首次眩暈發(fā)作通常出現(xiàn)于頭痛發(fā)作后數(shù)年，但眩暈也可以出現(xiàn)在偏頭痛發(fā)作之前、之中或之后，部分患者甚至沒有偏頭痛發(fā)作[1]。其他癥狀中，畏光畏聲在VM發(fā)作期發(fā)生率較高，且約20%～30%的患者會(huì)出現(xiàn)耳蝸癥狀（如突聾或反復(fù)性聽力下降）[1]。這種多癥狀疊加的特點(diǎn)進(jìn)一步增強(qiáng)了VM與其他眩暈疾病的“模仿性”，顯著增加臨床鑒別診斷的難度。

其次是共病現(xiàn)象多見。VM常與包括其他前庭疾病在內(nèi)的多種疾病存在共病現(xiàn)象，比如PPPD、BPPV、MD，以及焦慮抑郁、睡眠障礙等。其中，VM與BPPV共病最為常見，位置試驗(yàn)是二者的核心鑒別工具；VM與MD的臨床特征存在顯著重疊，目前尚無明確的診斷測試可實(shí)現(xiàn)二者的可靠區(qū)分；VM與PPPD共病則呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)進(jìn)展特點(diǎn)，視覺刺激、運(yùn)動(dòng)、睡眠、壓力、焦慮是二者共同的誘發(fā)因素，在長期病程中相互影響[1-2]。

最后是誤診漏診情況突出與診斷對病史的高度依賴性。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，VM在耳鼻喉科門診就診病人中占4.2%～29.3%；在頭暈門診中占6%～25.1%；在頭痛門診中占9%～11.9%[1]，但基層醫(yī)生對該病的認(rèn)知嚴(yán)重不足，導(dǎo)致誤診漏診情況突出。造成這一現(xiàn)象的關(guān)鍵原因在于VM目前缺乏特異性的生物學(xué)診斷指標(biāo)，其診斷本質(zhì)上是在體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查沒有特異性發(fā)現(xiàn)的排除性診斷，診斷過程高度依賴詳細(xì)的病史采集[1]。而在臨床實(shí)踐中，部分患者可能未察覺自身存在的畏光、畏聲等伴隨癥狀，或未能將頭暈癥狀與既往偏頭痛病史建立關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致醫(yī)生難以精準(zhǔn)捕捉關(guān)鍵線索。

▌聚焦VM發(fā)病機(jī)制：靶向CGRP通路的多重臨床治療價(jià)值

目前VM的病理生理機(jī)制尚不十分清楚，有學(xué)者提出其發(fā)病基礎(chǔ)可能是離子通道缺陷和皮層擴(kuò)散性抑制（CSD），這和遺傳易感性有關(guān)。CSD激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，三叉神經(jīng)節(jié)激活釋放CGRP、P物質(zhì)和其他神經(jīng)肽，引起腦膜血管炎癥如血管擴(kuò)張、血漿滲出及肥大細(xì)胞脫顆粒，最終導(dǎo)致偏頭痛癥狀的發(fā)生。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)負(fù)責(zé)痛覺和平衡感的傳導(dǎo)通路有重疊，三叉神經(jīng)核和前庭神經(jīng)核之間有纖維連接，而且三叉神經(jīng)同樣支配內(nèi)耳，CGRP等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放可損傷內(nèi)耳，最終導(dǎo)致前庭癥狀的發(fā)生[1]。動(dòng)物研究亦顯示，VM模型小鼠前庭核、三叉神經(jīng)脊髓核、杏仁核和前庭小腦核中CGRP激活強(qiáng)度增加，進(jìn)一步提示CGRP參與VM發(fā)病過程[3]。

基于VM的發(fā)病機(jī)制與臨床特點(diǎn)，目前臨床上對VM的治療采用綜合治療管理原則：對癥治療為止痛、止暈、止吐；同時(shí)還要降低頭痛和頭暈的發(fā)作頻率，減輕發(fā)作程度；以及減少失能[1]。其中CGRP受體拮抗劑（吉泮類藥物）的研發(fā)與應(yīng)用，為VM的綜合管理帶來了新的方向，其臨床價(jià)值在上述5例病例中得到了充分體現(xiàn)：

其一，CGRP靶向藥物具有雙重療效，可同時(shí)改善頭痛與眩暈癥狀。瑞美吉泮通過直接靶向CGRP通路，不僅有效緩解偏頭痛癥狀，還有助于改善眩暈、聽力下降、耳鳴等前庭癥狀，實(shí)現(xiàn)雙重療效。如Case1患者在按需服用瑞美吉泮治療3個(gè)月后，頭痛癥狀完全消失，頭暈發(fā)作頻率從每月5~6次降至1～2次；Case3患者隔按需服用瑞美吉泮3個(gè)月后頭痛發(fā)作次數(shù)減少，NRS評分從8～9分降至3～4分，頭暈也未再發(fā)作；Case5患者按需服用瑞美吉泮僅1個(gè)月后，頭暈頭痛由每周發(fā)作3次降至每月僅發(fā)作1次，且頭痛程度明顯減輕，由7~8分降至1~2分，充分體現(xiàn)了其雙重治療效果。

其二，安全性良好。研究證實(shí)，瑞美吉泮不良事件的發(fā)生率均與安慰劑相當(dāng)，目前尚無潛在藥物性肝損傷和與藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件的報(bào)道[4]。從代謝特點(diǎn)來看，瑞美吉泮主要通過CYP3A4代謝，少量通過CYP2C9代謝。體外研究顯示，在臨床相關(guān)濃度下瑞美吉泮既不是CYP1A2、2B6、2C9、2C19、2D6或UGT1A1的抑制劑，也不是CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4的誘導(dǎo)劑[5]。上述5例患者均接受瑞美吉泮和西酞普蘭聯(lián)合用藥，而西酞普蘭在體內(nèi)的代謝主要由CYP2C19介導(dǎo)，CYP3A4和CYP2D6也參與其代謝，但影響較小[6]，因此二者發(fā)生藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)較低。這一代謝特性使得瑞美吉泮在臨床應(yīng)用中具有更高的安全性，患者的用藥依從性也相對更高。

其三，適用場景探索空間廣闊，在不同類型VM患者中均展示出一定治療潛力。上述病例表明瑞美吉泮不僅在典型的“頭痛+頭暈”型VM患者（如Case1、Case3、Case5）中呈現(xiàn)積極治療表現(xiàn)，對于“只暈不痛”的VM患者（如Case4）、對傳統(tǒng)藥物不耐受的患者（如Case2因服用氟桂利嗪出現(xiàn)明顯嗜睡及乏力后換用瑞美吉泮），以及合并焦慮、驚恐發(fā)作等共病的VM患者（如Case3、Case4），也能發(fā)揮一定治療效果，為不同臨床特征的VM患者治療提供了更多探索方向。

專家述評

VM作為臨床常見的前庭系統(tǒng)疾病，其誤診率與漏診率居高不下，反映出當(dāng)前臨床診療工作中對該病的認(rèn)知與重視程度仍有待提高。從本文5例病例的診療過程來看，VM的診斷核心在于詳細(xì)的病史采集與嚴(yán)謹(jǐn)?shù)蔫b別診斷，醫(yī)生需充分關(guān)注患者的偏頭痛個(gè)人史及家族史、眩暈發(fā)作的特點(diǎn)（持續(xù)時(shí)間、伴隨癥狀、誘發(fā)因素），并通過前庭功能檢查、顱腦影像學(xué)檢查等手段進(jìn)行綜合判斷，避免誤診與漏診。此外，鑒于很多患者在不同時(shí)期或同一時(shí)期可能具有幾種引起頭暈的疾病，疾病常呈現(xiàn)“共病”和“交叉”發(fā)作特點(diǎn)，且不同的頭暈形式可以共存或依次出現(xiàn)。從不同的時(shí)間點(diǎn)介入，患者的首要主訴可能有所不同，因此眩暈疾病的診療需建立“共病”和“動(dòng)態(tài)”的觀念。

從發(fā)病機(jī)制來看，CGRP介導(dǎo)的“痛－暈”雙重機(jī)制為藥物研發(fā)與治療指明方向。CGRP受體拮抗劑如瑞美吉泮在VM的臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出治療潛力，可通過直接阻斷CGRP通路在緩解偏頭痛癥狀的同時(shí)，改善前庭功能異常，實(shí)現(xiàn)“頭痛－眩暈”的雙重控制，這對于VM患者而言，意味著疾病相關(guān)的失能狀態(tài)可得到更全面的改善，生活質(zhì)量提升效果更為顯著。

在臨床應(yīng)用層面，CGRP靶向藥物的優(yōu)勢還體現(xiàn)在其廣泛的適用性與良好的安全性上。VM患者臨床表型多樣，既有典型“頭痛+頭暈”表現(xiàn)者，也有“只暈不痛”的非典型病例，部分患者還合并MD、BPPPV、PPPD等共病。而上述5例病例顯示，CGRP受體拮抗劑在不同類型患者中均能發(fā)揮一定療效。同時(shí)，其較低的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)與良好的耐受性，也降低了長期用藥的安全顧慮，有助于提升患者用藥依從性，為VM的長期管理奠定基礎(chǔ)。

當(dāng)然，目前CGRP靶向藥物治療VM的大樣本、長期隨訪數(shù)據(jù)仍有待補(bǔ)充，其在特殊人群（如老年患者、合并多系統(tǒng)疾病患者）中的療效與安全性也需進(jìn)一步探索。但值得關(guān)注的是，CGRP靶向藥物憑借其精準(zhǔn)的作用機(jī)制與突出的臨床價(jià)值，在VM領(lǐng)域具有治療潛力，未來隨著更多高質(zhì)量臨床研究的開展，這類藥物有望成為VM綜合管理的核心方案，為解決VM診療難題提供更有力的支撐。

專家簡介

林淑琴

寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院主任醫(yī)師

• 中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)眩暈分會(huì)委員
  

• 浙江省數(shù)理醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)頭痛眩暈專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
  

• 浙江省腦血管病學(xué)組委員
  

• 浙江省VTE聯(lián)盟神經(jīng)學(xué)組委員
  

• 專業(yè)特長：擅長各種頭暈、頭痛疾病的診斷與治療；操作上擅長良性陣發(fā)性位置性眩暈的手法復(fù)位及面肌痙攣肉毒素注射；對神經(jīng)內(nèi)科疑難病、罕見病有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)
  

• 科教成果：以第一作者或通訊作者發(fā)表論文數(shù)十篇，其中SCI二篇，一級期刊一篇；主持省中管局課題一項(xiàng)

參考文獻(xiàn)：

[1]中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)疼痛和感覺障礙學(xué)組,中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)眩暈專業(yè)委員會(huì),中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)頭痛與感覺障礙專業(yè)委員會(huì). 前庭性偏頭痛診治專家共識(shí)(2018)[J]. 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2018,24(7):481-488.

[2]馬艷敏,張道培,王偉濤,等. 前庭性偏頭痛和持續(xù)性姿勢-感知性頭暈的共病機(jī)制 [J]. 臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2022, 36 (04): 321-324.

[3]Zhai Q, Chen Q, Zhang N, Li H, Yu Q, Pan Y: Exploring vestibulocerebellum-vestibular nuclei-spinal trigeminal nucleus causals communication and TRPV2 ion channel in a mouse model of vestibular migraine. J Headache Pain 2025, 26(1):47.

[4]Presented at The American Headache Society's Annual Scientific Meeting June 9-12, 2022 Denver, CO and Virtual.

[5]硫酸瑞美吉泮口崩片說明書（核準(zhǔn)日期：2024年01月23日）

[6]草酸艾司西酞普蘭片說明書（核準(zhǔn)日期：2006年10月27日，修訂日期：2024年09月10日）

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