肥胖及其伴隨的代謝綜合征，如 2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病，已成為全球性的重大公共衛(wèi)生問題。肥胖相關(guān)的脂肪組織慢性低度炎癥是推動胰島素抵抗的關(guān)鍵因素之一。除經(jīng)典的 T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞外，近年來 2 型天然淋巴細(xì)胞（ ILC2s ）被發(fā)現(xiàn)在維持脂肪組織穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)米色脂肪生成和抑制炎癥中扮演重要角色【1-3】。研究發(fā)現(xiàn)肥胖狀態(tài)下 ILC 2s 功能受損，然而，其分子機(jī)制尚不完全清楚。

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院沈蕾和孫計(jì)萍團(tuán)隊(duì)在Cellular & Molecular Immunology上發(fā)表了題為Obesity disrupts ILC2 metabolic and functional homeostasis by inhibiting mTORC1 signaling的研究論文。該研究系統(tǒng)揭示了肥胖狀態(tài)下，脂肪組織ILC2s中哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1（ mTORC1 ）信號通路活性下降，通過細(xì)胞代謝重編程導(dǎo)致免疫效應(yīng)功能降低，進(jìn)而加劇脂肪組織炎癥和全身胰島素抵抗。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)， mTORC1 通過 HIF-1 α上調(diào) PPAR γ表達(dá)，促進(jìn)線粒體生物合成和 IL-33 受體 ST2 的表達(dá)從而調(diào)控 ILC 2 的效應(yīng)功能，為理解肥胖相關(guān)代謝紊亂的免疫機(jī)制提供了新視角，并為靶向脂肪免疫代謝治療代謝性疾病提供了潛在新策略。

mTORC1 是細(xì)胞內(nèi)重要的代謝調(diào)控樞紐，在免疫細(xì)胞發(fā)育分化和功能活化中起關(guān)鍵作用【4】。研究團(tuán)隊(duì)首先通過 RNA-seq 和磷酸化蛋白檢測發(fā)現(xiàn)，高脂飲食（ HFD ）誘導(dǎo)的肥胖小鼠以及 2 型糖尿病患者的脂肪組織 ILC2s 中， mTORC1 信號通路活性顯著降低。機(jī)制探索表明肥胖小鼠血清中升高的游離脂肪酸（如棕櫚酸）可直接抑制 ILC2s 中 mTORC1 的活化。為明確 mTORC1 在 ILC2 中的調(diào)控功能，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了 ILC 譜系特異性（ Id2-CreERT2 ）或 ILC2 特異性（ R5/+ ）敲除 mTORC1 核心蛋白 Raptor 的小鼠模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， Raptor 缺失導(dǎo)致脂肪組織 ILC2s 數(shù)量減少、增殖能力下降、 IL-5 和 IL-13 等 2 型細(xì)胞因子產(chǎn)生受損。 這表明 mTORC1 信號對維持 ILC2 的穩(wěn)態(tài)和效應(yīng)功能至關(guān)重要。

在機(jī)體代謝水平， ILC2 特異性 Raptor 敲除小鼠在高脂飲食誘導(dǎo)下，雖體重和脂肪含量無差異，卻表現(xiàn)出更嚴(yán)重的空腹高血糖、葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗。其脂肪組織中炎癥性巨噬細(xì)胞（尤其是 M1 型）浸潤增加，抗炎環(huán)境被破壞，形成了促胰島素抵抗的微環(huán)境。過繼轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，來自 Raptor 敲除小鼠的 ILC2s 無法改善受體肥胖小鼠的糖代謝，凸顯了 mTORC1 信號對 ILC2 代謝調(diào)節(jié)功能的必要性。 在細(xì)胞代謝水平，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) mTORC1 缺失的 ILC2s 氧化磷酸化（ OXPHOS ）能力減弱，線粒體質(zhì)量、 ATP 生成和備用呼吸容量均下降。 RNA-seq 提示線粒體生物合成相關(guān)基因（如 Ppargc1a, Tfam ）表達(dá)下調(diào)。 這表明 mTORC1 通過調(diào)控線粒體代謝維持 ILC2 的適應(yīng)性。 進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn) mTORC1 主要通過 PPAR γ調(diào)控 ILC2 線粒體代謝與效應(yīng)功能。

已知 PPAR γ可調(diào)控 IL-33 受體 ST2 的表達(dá)【5】，本研究發(fā)現(xiàn) mTORC1-PPAR γ軸確實(shí)調(diào)控 ILC2s 表面 ST2 的表達(dá)水平。 Raptor 缺失的 ILC 2 表面 ST2 表達(dá)下降導(dǎo)致 ILC2 對 IL-33 的反應(yīng)性降低，而回補(bǔ) ST2 同樣能部分恢復(fù) Raptor 缺失 ILC2s 的功能下降。這些結(jié)果表明 mTORC1-PPAR γ -ST2 是一條連續(xù)的信號軸，共同維持 ILC2 的活化狀態(tài)。上游機(jī)制研究表明， mTORC1 通過促進(jìn)低氧誘導(dǎo)因子 -1 α（ HIF-1 α）的表達(dá)來上調(diào) PPAR γ。抑制 HIF-1 α可消除 WT 與 KO ILC2s 在 PPAR γ表達(dá)、線粒體質(zhì)量及細(xì)胞功能上的差異。因此， mTORC1 – HIF-1 α– PPAR γ構(gòu)成了調(diào)控脂肪組織 ILC2 代謝與功能的核心信號通路。

圖 1. 肥胖通過抑制 mTORC1 信號調(diào)控脂肪 ILC2 功能的作用機(jī)制模型

綜上所述，本研究首次系統(tǒng)闡明了在肥胖狀態(tài)下，脂肪組織微環(huán)境中的游離脂肪酸抑制 ILC2s 中 mTORC1 信號，進(jìn)而通過 HIF-1 α– PPAR γ軸損害其線粒體代謝、 ST2 表達(dá)及效應(yīng)功能，最終導(dǎo)致脂肪組織炎癥加劇和全身胰島素抵抗的分子機(jī)制。 該研究不僅深化了對肥胖相關(guān)免疫代謝紊亂的認(rèn)識，也提示靶向脂肪組織 ILC2 的 mTORC1-PPAR γ通路，或通過改善 ILC2 代謝適應(yīng)性，可能成為治療肥胖相關(guān) 2 型糖尿病等代謝性疾病的新思路。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院沈蕾 研究員 和孫計(jì)萍 副研究員為該論文共同通訊作者，博士生胡琳和王冬娣為共同第一作者。中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所邱菊研究員和南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院王洪東副研究員為本研究提供了重要支持與幫助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41423-026-01389-9

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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4 Tang J, Yang L, Guan F, Miller H, Camara NOS, James LK, et al. The role of Raptor in lymphocytes differentiation and function.Front Immunol.2023;14:1146628 .

5 Xiao Q, He J, Lei A, Xu H, Zhang L, Zhou P, et al. PPARγ enhances ILC2 function during allergic airway inflammation via transcription regulation of ST2.Mucosal Immunol.2021;14:468 -478.

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