作者：Tony

最近，發(fā)表于《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）上的一項(xiàng)研究引起了不少病友的興趣，在不改變免疫治療（聯(lián)合化療）藥物和方案的前提下，僅僅把輸注時(shí)間盡量安排在下午3點(diǎn)前，就可能帶來更好的療效[1]。對(duì)此，大家感到疑惑：幾個(gè)小時(shí)的差異，真能影響生存期嗎？

更有意思的是，這項(xiàng)研究不僅在病友圈刷屏，也在醫(yī)生圈引發(fā)了熱烈討論：有人認(rèn)為它把“生物鐘/晝夜節(jié)律”這一長期被忽視的變量，真正拉進(jìn)了臨床試驗(yàn)的主舞臺(tái)；也有人質(zhì)疑，免疫藥物半衰期很長，按常理不該被“當(dāng)天幾點(diǎn)輸”左右到如此程度，數(shù)據(jù)背后是否還有需要進(jìn)一步解釋和驗(yàn)證的部分。

所以，問題的關(guān)鍵不只是“要不要趕在3點(diǎn)前”，而是：這項(xiàng)研究到底怎么做的？數(shù)據(jù)差距有多大？它可能成立的機(jī)制是什么？爭議點(diǎn)又在哪里？

圖源：包圖網(wǎng)

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同樣的藥，早點(diǎn)打：進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降60%

去年ASCO會(huì)議上，湖南省腫瘤醫(yī)院張永昌教授團(tuán)隊(duì)報(bào)告了全球首個(gè)以“用藥時(shí)間”為核心的肺癌免疫治療Ⅲ期研究。近期，該研究最新的療效數(shù)據(jù)發(fā)表于頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《自然·醫(yī)學(xué)》。

研究結(jié)果顯示，下午3點(diǎn)前接受免疫化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%，總生存期顯著延長。

研究從438名IIIc-IV期非小細(xì)胞肺癌患者中，篩選出210名符合條件的患者，按照1:1的比例隨機(jī)分成兩組，一組在下午3點(diǎn)前接受前4個(gè)療程的治療，另一組在下午3點(diǎn)之后接受治療。除用藥時(shí)間以外，兩組接受相同治療，均接受標(biāo)準(zhǔn)的免疫藥物聯(lián)合化療方案（且所用藥物均一樣），體現(xiàn)了隨機(jī)分組結(jié)果具有良好的均衡性，研究所觀察到的療效差異可合理歸因于用藥時(shí)間這個(gè)客觀因素，而非兩組患者基礎(chǔ)情況不同的原因。

研究設(shè)計(jì)與進(jìn)展情況

從無進(jìn)展生存期（PFS）的角度來看，下午3點(diǎn)前治療組的中位PFS為11.3個(gè)月，下午3點(diǎn)后治療組為5.7個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）= 0.40，說明下午3點(diǎn)前治療可以將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%。

給藥時(shí)間對(duì)PFS影響。藍(lán)色：下午3點(diǎn)前治療組；紅色：下午3點(diǎn)后治療組

從總生存期（OS）的角度來看，下午3點(diǎn)前治療組的中位OS為28.0個(gè)月，而下午3點(diǎn)后治療組為16.8個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）= 0.42，說明下午3點(diǎn)前治療可以將患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低58%。值得注意的是，所有亞組的早期死亡風(fēng)險(xiǎn)比均低于0.63。

給藥時(shí)間對(duì)OS影響。藍(lán)色：下午3點(diǎn)前治療組；紅色：下午3點(diǎn)后治療組

此外，下午3點(diǎn)前治療組的客觀緩解率（ORR）為69.5%，而下午3點(diǎn)后治療組的ORR為56.2%。安全性方面，兩組均未發(fā)生導(dǎo)致死亡或治療中斷的不良事件。

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一定要趕在下午3點(diǎn)前嗎？醫(yī)生們的疑問與爭論點(diǎn)

就像古人“日出而作，日落而息”的智慧一般，我們的身體其實(shí)也有一套“生物鐘”。研究人員推測，人體的免疫系統(tǒng)可能也跟著一天的節(jié)奏起起落落。

在這項(xiàng)研究里，下午3點(diǎn)前用藥的那組患者，血液中的CD8+T細(xì)胞（主要負(fù)責(zé)殺傷癌細(xì)胞）數(shù)量更多，活躍程度更高，表明其抗腫瘤免疫反應(yīng)更強(qiáng)。

這背后的科學(xué)機(jī)制此前也有研究揭示，人體的生物鐘會(huì)通過一類名為“樹突狀細(xì)胞”的免疫細(xì)胞，來調(diào)控CD8+T細(xì)胞的活躍程度與功能。這好比我們?cè)谏镧娦菹r(shí)段或作息紊亂（如倒時(shí)差）時(shí)，免疫系統(tǒng)在這樣的時(shí)間段也會(huì)功能下降[2]。

不過，有業(yè)內(nèi)專家提出了疑問：像PD-1/PD-L1這類免疫藥物，在體內(nèi)停留的時(shí)間很長（半衰期可長達(dá)2-4周），如果患者在下午3點(diǎn)后用藥，看起來只是錯(cuò)過了當(dāng)天上午的CD8+T細(xì)胞的活躍高峰，但第二天上午的免疫系統(tǒng)依舊會(huì)按生物鐘照?；钴S。那為什么僅僅差幾個(gè)小時(shí)，最終總生存期會(huì)相差近一年（28.0個(gè)月 vs 16.8個(gè)月）？這似乎又與大家熟悉的免疫治療“長拖尾效應(yīng)”（指治療后很長時(shí)間都能持續(xù)獲益）存在邏輯上的相悖。

也有專家給出另一種可能的解釋：雖然免疫治療半衰期較長，但“給藥時(shí)間”仍能拉開療效差距，可能和前幾次用藥給免疫系統(tǒng)“定方向、打底子”有關(guān)。如果一開始輸注就選在免疫系統(tǒng)最活躍的時(shí)間段，可能更容易建立起一批數(shù)量足、戰(zhàn)斗力強(qiáng)的CD8+T細(xì)胞，之后每次用藥，就像在這個(gè)“更好的底子”上不斷加固和放大。反過來，如果起跑時(shí)選在免疫反應(yīng)偏低的時(shí)間段，哪怕藥物后來一直存在，免疫系統(tǒng)也是在一套“起點(diǎn)較差”的框架上被反復(fù)放大，最終拉開差距。

還有專家對(duì)研究數(shù)據(jù)提出了質(zhì)疑：認(rèn)為下午3點(diǎn)后治療組的療效數(shù)據(jù)(PFS為5.7個(gè)月)與歷史上“單純化療組”的數(shù)據(jù)很接近，仿佛免疫治療在下午輸注的那組“完全失效”，但毒性反應(yīng)卻依然存在，這在藥理學(xué)上就有點(diǎn)說不過去。

總而言之，這項(xiàng)研究非常有啟發(fā)，但相關(guān)問題仍需要后續(xù)多中心、多人群的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。而且“下午3點(diǎn)前給藥”也未必是一個(gè)對(duì)所有人都一刀切的時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)基于患者自身的晝夜節(jié)律來判斷，而不是墻上的時(shí)鐘，例如一些作息不規(guī)律、倒班工作或居住在高緯度地區(qū)的人群，體內(nèi)免疫系統(tǒng)活躍的時(shí)間段可能會(huì)存在明顯錯(cuò)位，統(tǒng)一確認(rèn)的時(shí)間點(diǎn)未必適用。

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零成本、可能獲益，那就盡量“早點(diǎn)打針”吧

從醫(yī)學(xué)上講，這個(gè)發(fā)現(xiàn)還需要更多研究去驗(yàn)證。

但站在病友角度，如果身體條件允許，主治醫(yī)生也比較好溝通，那就盡量爭取在上午或下午3點(diǎn)前完成免疫治療吧，畢竟治療時(shí)間提前了，不會(huì)損失什么，反而有可能獲得意想不到的獲益。

此外，也有病友問：進(jìn)行“化療+免疫”的話，應(yīng)該一天打完還是分兩天打？如果一天打完，是先打哪一個(gè)？

現(xiàn)實(shí)里，目前多數(shù)醫(yī)院會(huì)將化療和免疫治療在同一天進(jìn)行，這既是在很多臨床研究中獲得驗(yàn)證的結(jié)果，也能減少患者的住院時(shí)間和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而輸液順序是否會(huì)影響療效，目前還沒有專門的臨床研究來回答，一般醫(yī)生會(huì)結(jié)合患者的身體情況與疾病特點(diǎn)以及自身的臨床經(jīng)驗(yàn)來確定。

總之，這項(xiàng)研究讓“時(shí)間就是藥物”的概念具象化了。相信隨著未來的深入研究，如晝夜節(jié)律對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，“時(shí)間精準(zhǔn)治療”的規(guī)律探索，以及服藥順序?qū)Ο熜в绊懙?，搞清楚里面的作用機(jī)制，將推動(dòng)更有效的治療方案，最終惠及更多患者。

圖源：包圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

[1].Huang, Z., Zeng, L., Ruan, Z. et al. Time-of-day immunochemotherapy in nonsmall cell lung cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04181-w

[2]. Wang C, et al. Dendritic cells direct circadian anti-tumour immune responses. Nature. 2023.

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