提起過(guò)渡金屬催化有機(jī)硼酸（酯）參與的交叉偶聯(lián)，大家或許會(huì)不假思索地想到兩種應(yīng)用頗為廣泛的有機(jī)人名反應(yīng)——Suzuki-Miyaura偶聯(lián)、Chan-Lam偶聯(lián)。前者涉及使用Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2等Pd催化劑，芳香或烯基硼酸（酯）可在堿性條件下與鹵代烴發(fā)生C-C鍵偶聯(lián)；后者一般以Cu(II)鹽Cu(OAc)2作為催化劑，借助溫和的氧化劑（空氣、O2等）將芳香硼酸與包含NHx（x = 1, 2）、OH、SH等雜原子基團(tuán)的親核試劑氧化偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)碳-雜鍵的構(gòu)建。

Suzuki-Miyaura偶聯(lián)（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

Chan-Lam偶聯(lián)（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

對(duì)于Suzuki-Miyaura偶聯(lián)，人們也曾嘗試將底物的適用范圍拓展至烷基硼化物。最早開(kāi)展此類工作的仍然是日本北海道大學(xué)（Hokkaido University）的Akira Suzuki教授，他報(bào)道了B-烷基取代的9-硼雙環(huán)（3,3,1）-壬烷（B-alkyl-9-BBN）與鹵代芳香烴/烯烴的C-C鍵偶聯(lián)。這類有機(jī)硼試劑在空氣氛圍下十分不穩(wěn)定，很難分離純化，通常需要原位制取。后來(lái)，烷基硼酸、硼酸酯及相應(yīng)的三氟硼酸鉀陸續(xù)走上舞臺(tái)。烷基硼酸一般以單體及三聚體混合物的形式存在，很難準(zhǔn)確定量，并且在反應(yīng)過(guò)程中很容易發(fā)生去硼質(zhì)子化及β-H消除，導(dǎo)致實(shí)際用量大大超過(guò)理論值。而烷基硼酸酯與Pd催化劑轉(zhuǎn)金屬化較為困難，人們又需要使用TlOH、Tl2CO3等毒性強(qiáng)的堿對(duì)其活化。

各種不同類型的烷基硼試劑（圖片來(lái)源：參考資料[6]）

美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania）的Gary A. Molander教授則對(duì)烷基三氟硼酸鉀參與的偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行了系統(tǒng)的發(fā)掘，此前我們也詳細(xì)介紹過(guò)他在該領(lǐng)域的研究工作（見(jiàn)文末推薦閱讀）。他不僅實(shí)現(xiàn)了常規(guī)熱引發(fā)體系下Pd催化（擬）鹵代芳香烴/烯烴與烷基三氟硼酸鉀的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)，還將其用于光氧化還原催化反應(yīng)，開(kāi)發(fā)了Ni/光氧化還原雙催化體系，相繼完成了一系列不同類型烷基三氟硼酸鉀與鹵代芳香烴的C-C鍵偶聯(lián)，部分雜芳香烴結(jié)構(gòu)也能順利反應(yīng)。

Pd催化烷基三氟硼酸鉀與溴代芳香烴、烯烴的C-C鍵偶聯(lián)（圖片來(lái)源：參考資料[4]）

Ni/光氧化還原催化芐基三氟硼酸鉀與溴代芳香烴的C-C鍵偶聯(lián)（圖片來(lái)源：參考資料[5]）

盡管這類烷基化試劑在空氣中以穩(wěn)定的單體形式存在，對(duì)水汽和氧氣均不敏感，取用方便，用于設(shè)計(jì)C-C鍵偶聯(lián)反應(yīng)具有很大優(yōu)勢(shì)，但也存在一些問(wèn)題。最大的短板在于本身是一種離子化合物，在多數(shù)有機(jī)溶劑中溶解性差，形成的復(fù)相反應(yīng)體系會(huì)明顯影響可見(jiàn)光的高效透射，對(duì)開(kāi)設(shè)光氧化還原催化反應(yīng)非常不利，反應(yīng)規(guī)模較大時(shí)更是如此。如此說(shuō)來(lái)，溶解性較好的烷基硼酸酯（如烷基硼酸頻哪醇酯）更適合此類反應(yīng)。另外，很多烷基硼酸鉀需要以烷基硼酸酯作為原料來(lái)制備，直接從后者出發(fā)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)轉(zhuǎn)化還能提高整體的合成效率。

今天要為大家詳細(xì)介紹賽諾菲（Sanofi）公司的Thomas C. Maier與Elisabeth Speckmeier在2022年的化學(xué)期刊J. Am. Chem. Soc.上發(fā)表的一項(xiàng)工作。兩人只是添加了一種活化劑，便利用Ni/光氧化還原雙催化體系高效完成了各種不同結(jié)構(gòu)烷基硼酸頻哪醇酯與溴代（雜）芳香烴的C-C鍵偶聯(lián)。欲知詳情，且看下文。

圖片來(lái)源：參考資料[6]

上文我們提到，烷基硼酸酯參與Pd催化反應(yīng)時(shí)轉(zhuǎn)金屬化速率慢，形成的烷基鈀物種也很容易發(fā)生β-H消除。早年不少人設(shè)計(jì)了各種結(jié)構(gòu)的配體與Pd催化劑結(jié)合來(lái)抑制這種副反應(yīng)途徑，并進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了Ni催化體系，但轉(zhuǎn)金屬化困難的問(wèn)題一直未能有效解決，烷基三氟硼酸鉀用作底物亦是如此。

雙電子轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)金屬化過(guò)程存在的局限（圖片來(lái)源：參考資料[5]）

既然雙電子轉(zhuǎn)移過(guò)程不能應(yīng)對(duì)這種問(wèn)題，Molander教授便轉(zhuǎn)而開(kāi)始關(guān)注光氧化還原催化的單電子轉(zhuǎn)移體系。烷基三氟硼酸鉀之所以能在此類轉(zhuǎn)化中得到用武之地，主要在于其還原電勢(shì)相對(duì)低（如Ered（芐基三氟硼酸鉀） = 1.10 V），而常見(jiàn)的光氧化還原催化劑Ir[dFCF3ppy]2(bpy)PF6在光激發(fā)下尚能將其單電子氧化（E*red = 1.21 V）。相比之下，烷基硼酸酯的還原電勢(shì)很高（對(duì)甲氧芐基硼酸頻哪醇酯的可達(dá)1.57 V），很難在光引發(fā)下產(chǎn)生相應(yīng)的烷基自由基，再進(jìn)行后續(xù)轉(zhuǎn)化。

2016年，英國(guó)劍橋大學(xué)（University of Cambridge）的Steven V. Ley教授以化學(xué)計(jì)量的DMAP作為活化劑，完成了Ni/光氧化還原催化芐基硼酸頻哪醇酯與不同取代基修飾的溴代苯及氰基雜芳香烴的C(sp2)-C(sp3)鍵偶聯(lián)。以對(duì)甲氧芐基硼酸頻哪醇酯（2a）與4-氰基吡啶（4a）反應(yīng)為例，DMAP與2a結(jié)合可原位形成相應(yīng)的Lewis酸-Lewis堿加合物活性中間體6。密度泛函理論（DFT）計(jì)算表明，后者相比2a的還原電勢(shì)大大降低（Ered (2a)= 1.57 V, Ered (6)= 0.73 V），因而可在激發(fā)態(tài)*Ir(III)光氧化還原催化物種的作用下產(chǎn)生對(duì)甲氧芐自由基7。

流動(dòng)化學(xué)模式的芐基硼酸頻哪醇酯與溴代苯的C(sp2)-C(sp3)鍵偶聯(lián)（圖片來(lái)源：參考資料[7]）

流動(dòng)化學(xué)模式的芐基硼酸頻哪醇酯與氰基雜芳香烴的C(sp2)-C(sp3)鍵偶聯(lián)（圖片來(lái)源：參考資料[7]）

DMAP活化對(duì)甲氧芐基硼酸頻哪醇酯后參與Suzuki-Miyaura偶聯(lián)可能的反應(yīng)機(jī)理（圖片來(lái)源：參考資料[7]）

不過(guò)，該反應(yīng)只能通過(guò)流動(dòng)化學(xué)的方式開(kāi)設(shè)，一旦換用批量反應(yīng)器轉(zhuǎn)化效率會(huì)大幅度下降（<20%），可能是由于所選用的Ni催化劑穩(wěn)定性差，反應(yīng)過(guò)程中發(fā)生失活。盡管現(xiàn)如今流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)在大規(guī)模的光氧化還原催化轉(zhuǎn)化中占有很大優(yōu)勢(shì)，但反應(yīng)設(shè)備的普及仍舊有限，并非所有的實(shí)驗(yàn)室都擁有這樣的條件，很有必要繼續(xù)發(fā)展簡(jiǎn)單易行的批量反應(yīng)。

但從以上工作可以看出，只要能找到合適的Lewis堿對(duì)烷基硼酸酯進(jìn)行有效活化，就有望實(shí)現(xiàn)烷基硼酸酯參與的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)。Maier教授參考以往美國(guó)普林斯頓大學(xué)（Princeton University）的David W. C. MacMillan教授使用三（三甲基硅基）硅烷（(TMS)3SiH, TTMSS）等硅烷結(jié)構(gòu)作為鹵原子攫取試劑活化鹵代烷烴的工作，想到以特定的胺作為氨基自由基前體，通過(guò)自由基轉(zhuǎn)移的方式將烷基硼酸酯轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的烷基自由基。具體反應(yīng)過(guò)程如下：胺類化合物（I）在光引發(fā)下發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移（SET）并去質(zhì)子化形成氨基自由基（II），后者與烷基硼酸頻哪醇酯中B的空p軌道作用，促使C-B鍵均裂得到烷基自由基（III），III再參與Ni催化循環(huán)與鹵代芳香烴偶聯(lián)生成目標(biāo)產(chǎn)物。另外，可用作電子給體的溶劑也能積極推動(dòng)氨基自由基轉(zhuǎn)移（ART）。

通過(guò)ART策略將烷基硼酸酯轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)烷基自由基的反應(yīng)機(jī)制（圖片來(lái)源：參考資料[6]）

Maier教授利用高通量實(shí)驗(yàn)技術(shù)（HTE）考察了不同結(jié)構(gòu)的一級(jí)、二級(jí)胺參與反應(yīng)的效果，嗎啡啉脫穎而出，最終確定[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6作為光氧化還原催化劑，4,4’-二叔丁基-2,2’-聯(lián)吡啶（dtbbpy）配位的NiCl2·glyme作為Ni催化劑，DMF用作溶劑。他還通過(guò)一系列驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)及表征手段證實(shí)了嗎啡啉并非像Ley教授的工作中形成Lewis酸-Lewis堿加合物的方式來(lái)活化烷基硼酸頻哪醇酯，而是通過(guò)全新的氨基自由基轉(zhuǎn)移（ART）機(jī)制產(chǎn)生烷基自由基。

反應(yīng)條件的優(yōu)化（圖片來(lái)源：參考資料[6]）

這種Ni/光氧化還原催化烷基硼酸酯與溴代芳香烴的Suzuki-Miyaura型偶聯(lián)不僅適用于芐基硼酸頻哪醇酯，一級(jí)、環(huán)狀的二級(jí)烷基衍生的結(jié)構(gòu)也可高效發(fā)生反應(yīng)，底物的空間位阻對(duì)該反應(yīng)不會(huì)帶來(lái)明顯的影響。對(duì)于溴代芳香烴，苯環(huán)修飾游離的NH2、COOH、OH等敏感基團(tuán)時(shí)可以很好地兼容，多種溴代雜芳香烴（如吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩）也能順利參與偶聯(lián)。值得一提的是，反應(yīng)體系對(duì)水汽和氧氣均不敏感，操作十分簡(jiǎn)單。

烷基硼酸酯與溴代芳香烴發(fā)生Suzuki-Miyaura型偶聯(lián)的底物適用范圍（圖片來(lái)源：參考資料[6]）

Maier教授還挑選出幾種典型的C(sp2)-C(sp3)鍵偶聯(lián)反應(yīng)，對(duì)于構(gòu)建給定結(jié)構(gòu)的分子，以往的方法多數(shù)情況下只能以中等的收率完成相應(yīng)的轉(zhuǎn)化，甚至得不到目標(biāo)產(chǎn)物，但借助ART策略卻能輕松實(shí)現(xiàn)，彰顯了新反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)。他還嘗試將這種方法用于復(fù)雜藥物分子的后期修飾，同樣不負(fù)眾望。

幾種典型的C(sp2)-C(sp3)鍵偶聯(lián)反應(yīng)用于構(gòu)建給定結(jié)構(gòu)的分子（圖片來(lái)源：參考資料[6]）

復(fù)雜藥物分子的后期修飾（圖片來(lái)源：參考資料[6]）

幾個(gè)月后，百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）公司的Cullen L. Cavallaro、Eric M. Simmons等人又在化學(xué)期刊Org. Lett.上報(bào)道了一項(xiàng)類似的工作。他們選用喹啉作為活化劑，烷基硼酸頻哪醇酯與溴代（雜）芳香烴也能在Ni/光氧化還原催化體系下發(fā)生C(sp2)-C(sp3)鍵偶聯(lián)。感興趣的讀者可以點(diǎn)擊文末的“閱讀原文”作進(jìn)一步了解。

圖片來(lái)源：參考資料[8]

參考資料

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