西京醫(yī)院成功為一名肝衰竭患者實(shí)施六基因編輯豬肝臟體外灌注治療，成為我國在異種移植臨床研究領(lǐng)域的又一重大突破。

“醫(yī)學(xué)界”就此請(qǐng)教了參與此項(xiàng)治療研究的兩位專家，權(quán)威解讀這一臨床突破。

撰文 | 凌駿、文慧

通過移植豬肝挽救患者生命，近日，在異種移植臨床實(shí)踐的探索上，中國醫(yī)生團(tuán)隊(duì)又一次取得了重大突破。

2月4日，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院宣布，全球首次運(yùn)用基因編輯 豬 肝臟 體外灌注 ， 成功治療一位 肝衰竭患者 。目前，患者已順利度過危險(xiǎn)期，肝功能指標(biāo)顯著改善。

該研究由西京醫(yī)院 竇科峰院士團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜 ，聯(lián)合 中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院、空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院、四川中科奧格 的眾多專家學(xué)者共同完成， 初步證實(shí)了豬肝體外灌注在肝衰竭患者治療中的安全性和有效性，為未來臨床終末期肝病治療及肝移植術(shù)前橋接治療 ， 提供全新策略 。

“短期內(nèi)，作為‘外掛肝’，幫助急性肝衰患者的肝臟功能會(huì)慢慢恢復(fù)，渡過危險(xiǎn)期，是豬肝臟應(yīng)用于臨床的最大價(jià)值?！敝锌茒W格創(chuàng)始人潘登科教授告訴“醫(yī)學(xué)界”。

參與此次治療研究的 中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院何曉順 教授對(duì)“醫(yī)學(xué)界”說：“此次異種豬體外肝的成功嘗試，意味著在肝衰竭的臨床治療中有了更多選擇。”

圖源：西京醫(yī)院

肝衰患者植入豬肝后恢復(fù)健康

據(jù)西京醫(yī)院報(bào)道，團(tuán)隊(duì)此次救治的是一名 慢加急性肝衰竭患者 。豬肝來源于一只 6基因編輯豬 ，由 潘登科教授團(tuán)隊(duì)培育，他們通過基因編輯等技術(shù)，使豬肝 與人體具有更高的生物相容性 。

手術(shù)過程中，醫(yī)生團(tuán)隊(duì)將豬肝和 中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院何曉順、郭志勇教授團(tuán)隊(duì)提供支持的常溫機(jī)械灌注設(shè)備連接， 再并入患者循環(huán)系統(tǒng)， 組成 了一套 異種豬肝臟與體外肝臟 的 交叉循環(huán)系統(tǒng)。

圖源：西京醫(yī)院

由于患者本身處于肝衰竭狀態(tài)，體外的 豬肝暫時(shí)承擔(dān)人體 的 解毒、合成與代謝功能，而患者自身 病肝則 保留 在 原位 ，構(gòu)成了“ 體外輔助生命支持 ”的 模式。

西京醫(yī)院團(tuán)隊(duì)介紹，在 治療期間，豬肝灌注、膽汁分泌良好（300-350ml/天)，灌注設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)正常。在持續(xù)治療66小時(shí)后，患者膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、凝血酶原活動(dòng)度等主要肝功能指標(biāo)，得到持續(xù)且顯著改善 。

由于患者的治療效果顯著 ， 經(jīng)嚴(yán)格評(píng)估后，團(tuán)隊(duì)隨即解除了 豬肝體外灌注 。據(jù)報(bào)道，截至目前， 患者生命體征平穩(wěn)，生理生化指標(biāo)趨近正常。

手術(shù)團(tuán)隊(duì)查看術(shù)后情況/ 圖源：西京醫(yī)院

西京醫(yī)院表示，此次 技術(shù) 的 核心創(chuàng)新在于實(shí)現(xiàn) “ 三重突破 ” ： 包括 多重基因編輯策略，創(chuàng)造 了 目前最精簡的 “ 人源化”豬肝臟；橋接治療理念， 用 體外肝臟交叉循環(huán)系統(tǒng) ， 提供 器官功能的 臨時(shí)支持，大幅降低 了體內(nèi)移植的 免疫抑制負(fù)擔(dān) 。

此外，由何曉順教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)的 閉環(huán)灌注技術(shù) ，還可以 精準(zhǔn)控制溫度、壓力、氧合和抗凝，維持離體豬肝臟生理活性。

這種組合模式， 開創(chuàng)了異種器官應(yīng)用新模式，無需移除患者自身器官 ， 即可實(shí)現(xiàn)功能代償。

如何理解豬肝“體外移植”？

專家權(quán)威解釋

可以說，此次治療研究的成功，標(biāo)志著豬器官移植在落地常規(guī)臨床應(yīng)用的道路上，邁出了里程碑式的一步。

2022年起至今，我國和美國在異種移植領(lǐng)域已形成了“雙強(qiáng)并跑”格局，多個(gè)團(tuán)隊(duì)接連完成了豬心、豬腎、豬肝的人體移植。學(xué)界的終極目標(biāo)，是希望在人類供體器官短缺的局面下，讓豬器官成為一種標(biāo)準(zhǔn)化的“治療產(chǎn)品”，與人體終身、健康地共存，挽救患者生命。

但問題在于，即便是人和人之間的器官移植也 可能發(fā)生不同類型的排斥 反應(yīng) ， 而 豬與人之間基因差異更大 ，異種移植的長期慢性排斥反應(yīng)，仍是學(xué)界面臨的一大挑戰(zhàn)。

潘登科告訴“醫(yī)學(xué)界”：“此前全球開展的豬器官移植，往往是植入患者體內(nèi)。通過對(duì)豬進(jìn)行基因改造，我們已經(jīng)解決了超急性排斥和部分急性排斥反應(yīng)，但較強(qiáng)的排斥反應(yīng)任然存在?！?/p>

“這種情況下，通過‘橋接治療’，讓豬器官暫時(shí)輔助維持生理功能，幫助患者爭取時(shí)間，等待器官移植或自身器官功能恢復(fù)，成為了異種移植的一大可行、且有望快速落地臨床的可行方案?！迸说强普f。

事實(shí)上， 早在2024年3月，竇科峰院士團(tuán)隊(duì)便成功在保留患者原位肝臟的前提下，將豬肝異位植入一位腦死亡受者體內(nèi)。這項(xiàng)開創(chuàng)性 的 工作，為豬肝異位移植輔助治療 ， 提供了關(guān)鍵的理論與數(shù)據(jù)支撐。

基于此，本次研究 再次 實(shí)現(xiàn) 重大推進(jìn) 。

據(jù)潘登科介紹， 不同于腦死亡患者， 若對(duì)急性肝衰竭患者進(jìn)行體內(nèi)異位移植，待病情好轉(zhuǎn)后再摘除豬肝，患者將承受兩次重大手術(shù)創(chuàng)傷。而采用豬肝體外灌注技術(shù)，則能有效避免這一難題。

當(dāng)然，相比體內(nèi)移植，體外豬肝也面臨著更高的感染、血栓等風(fēng)險(xiǎn)。這正是此次研究中，由何曉順教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)的體外常溫機(jī)械灌注設(shè)備所成功攻克的核心技術(shù)難關(guān)。

中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院專家團(tuán)隊(duì)調(diào)試機(jī)械灌注設(shè)備/ 圖源：西京醫(yī)院

據(jù)了解，這一技術(shù)平臺(tái)由何曉順率隊(duì)于2017年全球首次成功研發(fā)，能通過重建體外血液循環(huán)，模擬人體體溫環(huán)境，為離體器官（包括豬肝）供血供氧，體外維持肝臟正常生理功能，被《美國移植雜志》評(píng)論為“器官移植發(fā)展歷史上的一個(gè)重要里程碑”。

“我們研發(fā)的‘無缺血技術(shù)’，能在移植全過程中保障器官血供不中斷，保持正常生理功能，極大延長了器官體外的保存時(shí)間，最大程度地保障供體豬肝在體外發(fā)揮正常肝臟功能。”何曉順對(duì)“醫(yī)學(xué)界”表示，該技術(shù)平臺(tái)最長能讓肝臟在體外存活兩周時(shí)間。

何曉順介紹：“此次手術(shù)中，相比人類肝臟，即使是經(jīng)過基因改造，豬肝臟仍然面臨很多挑戰(zhàn)，比如凝血機(jī)制、內(nèi)環(huán)境干擾等。為此，我們也將設(shè)備進(jìn)行了相應(yīng)的調(diào)配，以便更適應(yīng)手術(shù)需求?！?/p>

“最終的效果比我預(yù)期得還要好，在治療的 第60小時(shí)，總膽紅素從268μmol/L 降至80.7μmol/L 。 體外豬肝灌注療效明顯，幾乎等同于人類肝臟輔助。”何曉順說。

國際重大創(chuàng)新

相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示 ，我國有近4億肝病患者， 每年有約20萬名患者因急性或慢加急性肝衰竭住院，短期死亡率高，而可供移植的人類肝臟嚴(yán)重不足。

潘登科表示，不同于急性心衰患者有 ECMO 作為過渡治療、腎衰患者也可以通過透析長期維持生命， 急性肝衰患者長期缺乏 相對(duì) 理想 的 過渡支持手段。因此，將基因編輯豬肝作為短期、可移除的體外生命支持系統(tǒng)，顯示出巨大的臨床前景。

何曉順同樣告訴“醫(yī)學(xué)界”，體外肝支持可以幫助改善患者全身狀況，為后續(xù)肝移植創(chuàng)造有利條件。

“對(duì)于如藥物性肝衰竭等病情可逆的患者，這一手段也可以幫助自體肝臟自我修復(fù)，而無需接受肝移植。此次異種豬體外肝的成功嘗試，意味著在肝衰竭的臨床治療中有了更多選擇。”何曉順說。

除了 “ 移植本身 ” ，移植器官的選擇 ， 也使得此次手術(shù)具有里程碑意義。

在實(shí)施難度上，異種肝移植被認(rèn)為是器官移植中的 “ 圣杯 ” ，放眼國際也鮮有開展。 竇科峰院士表示， 相對(duì)于腎臟和心臟，肝臟涉及合成、分解、凝血、解毒和免疫等功能，解剖結(jié)構(gòu)和生理功能更為復(fù)雜，因此，基因編輯豬肝臟移植技術(shù)的難度、科學(xué)意義更大。

早在 2013年，西京醫(yī)院完成了亞洲首例轉(zhuǎn)基因豬到猴的異種部分肝移植術(shù)，術(shù)后猴子存活14天，創(chuàng)造了當(dāng)時(shí)國際同類實(shí)驗(yàn)的存活紀(jì)錄。2022年，西京醫(yī)院又成功開展全球首例“6基因編輯豬猴多器官、多組織同期聯(lián)合移植手術(shù)”。

2024年，西京醫(yī)院專家團(tuán)隊(duì)正式將豬器官移植推進(jìn)人體，接連成功完成腦死亡患者的“豬肝”“豬腎”移植，轟動(dòng)國際學(xué)界。

潘登科告訴“醫(yī)學(xué)界”， 早期豬大器官移植 的 臨床應(yīng)用前景也不被看好，很少有人愿意投身其中。 “ 西京醫(yī)院醫(yī)生們前瞻性、有遠(yuǎn)見的醫(yī)學(xué)思維，為我國這一領(lǐng)域的發(fā)展積累了諸多寶貴的經(jīng)驗(yàn)。”

值得一提的是，就在今年1月13日，全球豬腎移植271天紀(jì)錄保持者，美國人蒂姆·安德魯斯順利等到了人類供體腎臟，完成了腎臟移植。

此前，豬腎移植曾幫助罹患晚期腎病的安德魯斯擺脫了透析。盡管隨后因慢性排斥反應(yīng)，醫(yī)生不得不摘除了豬腎，但豬腎顯著提高了安德魯斯的生活質(zhì)量和健康狀況，幫助他最終幸運(yùn)地等來了相匹配的人類腎臟。

目前，美國已有兩個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)宣布，正式啟動(dòng)豬腎移植臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將陸續(xù)對(duì)100名患者完成治療。我國科學(xué)家也正在加速推動(dòng)相關(guān)研究，尤其在豬肝移植領(lǐng)域，屢屢實(shí)現(xiàn)了國際重大創(chuàng)新。

“在數(shù)十年的研究過程中， 我們親眼見到許多器官衰竭患者在等待中離世，這進(jìn)一步堅(jiān)定了推進(jìn)研究的決心。目前， 豬皮膚移植已初步用于臨床，豬紅細(xì)胞移植也在持續(xù)推進(jìn)。而像腎臟、心臟這樣的大器官移植更為復(fù)雜，秉持嚴(yán)謹(jǐn)與耐心，我們也將腳踏實(shí)地向前推進(jìn)。”潘登科說。

來源：醫(yī)學(xué)界

校對(duì)：蔡 菜

運(yùn)營：王奧雅

責(zé)編：汪 航

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